Диагностика и лечение гемолитико-уремического синдрома у детей (начало). Гемолитико-уремический синдром у детей и взрослых Атипичный гемолитико уремический синдром козловская

ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (ГУС) является одной из частых причин острой почечной недостаточности (ОПН) у детей.

ТРИАДА СИМПТОМОВ:

• Гемолитическая анемия (снижение уровня гемоглобина и эритроцитов в крови, с наличием фрагментированных эритроцитов – шизоцитов)
• Тромбоцитопения – снижение уровня тромбоцитов в крови
• Острая почечная недостаточность

У большинства (90-95%) детей отмечается так называемый типичный или постдиарейный ГУС (Д+ГУС).

Другая форма ГУС, называемая атипичный (аГУС), встречается гораздо реже (5-10 % всех случаев) и является результатом аномалии (чаще генетической) белков, регулирующих процесс активации комплементов.

Д+ГУС ИЛИ ПОСТДИАРЕЙНЫЙ ГУС

Д+ГУС развивается вследствие кишечной инфекции вызванная Е coli (кишечная палочка) которая продуцируют токсин – шигатоксин (STEC).

тмечается в основном в возрасте до 3 лет и редко до 6 месяцев.

Симптомы

• диарея (разжиженный стул, понос) в течение нескольких дней (у 90-95%). Иногда бывает кровь в стуле. ЕСЛИ ВЫ ЗАМЕТИЛИ КРОВЬ В СТУЛЕ, НЕЗАМЕДЛИТЕЛЬНО ОБРАТИТЕСЬ К ВРАЧУ.
• рвота (у 30-60%) и боли в животе

Манифестация ГУС начинается в среднем через 6 (в среднем 2-14) дней. Бледность, общее недомогание, слабость, изменение поведения, небольшая желтушность, уменьшение количества мочи после (кровавой) диареи должны насторожить врача в отношении ГУС.

ЕСЛИ У ВАШЕГО РЕБЕНКА КИШЕЧНАЯ ИНФЕКЦИЯ И ЧЕРЕЗ НЕСКОЛЬКО ДНЕЙ ВЫ ЗАМЕТИЛИ ТЕМНУЮ МОЧУ (КРАСНУЮ) С УМЕНЬШЕНИЕМ ЕЕ КОЛИЧЕСТВА, ИЛИ ЗАМЕТИЛИ ПАСТОЗНЫЕ ВЕКИ ИЛИ ОТЕК ЛИЦА, БЛЕДНОСТЬ С ЖЕЛТУШНОСТЬЮ НЕ ЗАМЕДЛЕТЕЛЬНО ОБРАТИТЕСЬ К ВРАЧУ!

РАЗВЕРНУТАЯ КАРТИНА ГУС

• гемолитическая анемия (снижение гемоглобина, шизоциты)
• тромбоцитопения
• лейкоцитоз

ОПН с повышением уровня сывороточного креатинина и азота мочевины. Приблизительно половина пациентов имеют тяжелую олигурию (снижение количества мочи) или анурию (полное отсутствие мочи), 50-60% нуждаются в остром диализе. При наличии хоть какого-нибудь количества мочи постоянно определяются микро- или макрогематурия (кровь в моче) и протеинурия (белок в моче).

ВНЕПОЧЕЧНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

• поражение центральной нервной системы
• поражение желудочно-кишечного тракта (воспаление толстого кишечника – колит и др.)
• отек поджелудочной железы
• поражение печени
• сердечные осложнения

Для уточнения диагноза срочно должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования и незамедлительно начать лечение.

ПРОГНОЗ

В большинстве случаев в течение менее чем 1-2х недель исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. 10% детей в среднем в течение 4-х месяцев достигают терминальной ХПН. Смертность в основном в результате поражения ЦНС (центральной нервной системы).

СОВЕТЫ РОДИТЕЛЯМ

ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИНФИЦИРОВАНИЯ STEC (кишечная палочка содержащий шигатоксин) и развития ГУС

• рубленая говядина должна быть хорошо прожарена до приобретения на разрезе серого цвета
• дети до 3 лет не должны употреблять непастеризованные продукты (молоко, сыр, фруктовые соки)
• до приготовления пищи, особенно после манипуляций с рубленой говядиной, необходимо мыть руки
• дети, которые прикасались к крупному рогатому скоту и другим животным, должны после этого умыться, а также перед едой.
• для предотвращения контаминации мяса кишечным содержимым необходим контроль убоя скота. Важен надлежащий надзор и уход за водоснабжения
• антибиотики? Многочисленные исследования показали, что антибиотикотерапия в период диареи увеличивает риск развития ГУС, возможно в связи с освобождением шигатоксина в результате лизиса бактерий. Тем не менее, этот риск пока не доказан.

Материал адресован врачам: педиатрам, нефрологам, анестезиологам-реаниматологам.

>> Сергей Байко ,

доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ,

кандидат мед. наук.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС - клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП).

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания - диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10–15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д–). ОПН наблюдается в 55–70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) - молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д–, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д–. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90–95% случаев) - тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже - с Shigella dysenteriae I типа.

ГУС, не ассоциированный с диареей и шигатоксином, включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шигатоксин и шигаподобные токсины, исключено. Подразделяется на варианты:

• SPA-ГУС - вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу;
• атипичный ГУС - обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеина (MCP), тромбомодулина (THBD), фракции C3 комплемента) или наличием антител к ним (к фактору H (CFHR 1/3));
• вторичный ГУС - может сопровождать системную красную волчанку, склеродермию, антифосфолипидный синдром; развиваться при приеме противоопухолевых, антитромбоцитарных лексредств, иммунодепрессантов;
• кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

• легкая степень - триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;
• средняя степень - та же триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
• тяжелая степень - триада в сочетании с олиго­анурией (или без нее), когда необходима диализная терапия; триада на фоне олигоанурии с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, требующая проведения диализа.

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления - 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года.

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50–70% случаев - следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7.

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сор­битола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС - Shigella dysenteriae, серотип I.

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38–61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10–15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 - младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии.

Заболеваемость ГУС в Беларуси - одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1–2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее - в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май - август).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания - трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1–2 дней в 45–60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30–60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии.

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям - у 50–75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диа­лиз доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС.

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994–2003) до 2,3% (2005–2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена - Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2–10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5–15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус.

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение - за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50–60%.

Для атипичного ГУС, обусловленного генетическими дефектами белков системы комплемента, характерна триада основных признаков, сопровождающаяся волнообразным и рецидивирующим течением. Эта форма может быть спорадической или семейной (заболевание отмечается более чем у одного члена семьи и воздействие Stx исключено). Прогноз при аГУС неблагоприятный: 50% случаев протекает с развитием терминальной почечной недостаточности или необратимого повреждения головного мозга, летальность в острой фазе достигает 25%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ

Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется:

• снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина;
• повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов;
• появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1%),
• отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

Тромбоцитопения диагностируется при количестве тромбоцитов периферической крови менее 150109/л. Cнижение уровня тромбоцитов более чем на 25% от исходного (даже в пределах возрастной нормы) свидетельствует о повышенном их потреблении и отражает развитие ГУС.

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).

* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

** При отсутствии исходных уровней креатинина для оценки его повышения можно использовать верхнюю границу нормы для соответствующего возраста ребенка.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Для выявления перехода преренального ОПП в ренальное или первой стадии во вторую определяют уровни нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) в крови и (или) моче. Степень повышения NGAL отражает тяжесть ОПП.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации - цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сор­битолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

Для подтверждения инфекционной природы ГУС применяют серологические тесты на антитела к шигатоксину или к липополисахаридам энтерогеморрагических штаммов E. coli. Ранняя диагностика предполагает использование экспресс-тестов для выявления антигенов E. coli O157:H7 и шигатоксина в стуле.

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях - для подтверждения атипичного течения ГУС.

Если у ребенка при ГУС нет диареи в продромальном периоде, в первую очередь следует исключить развитие SPA-ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диа­гностика антигенов S. pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150–200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот - изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перечень диагностических процедур для постановки диагноза «ГУС» включает основные манипуляции, которых в большинстве случаев достаточно для верификации диагноза, и дополнительные, необходимые при редких вариантах заболевания и осложнениях.

Основные исследования:

• общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ - при возможности с подсчетом процента шизоцитов);
• кислотно-основное состояние;
• биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);
• общий анализ мочи (при ее наличии);
• коагулограмма;
• определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;
• прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);
• исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;
• анализ кала на патогенную кишечную флору;
• УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

• при биохимическом анализе - исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;
• для коагулограммы - выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;
• определение белков системы комплемента крови - С3 и С4;
• исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;
• вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;
• контроль уровней NGAL в крови и моче;
• тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);
• определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;
• поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7–14 дней от начала диареи (повторно - через 7–10 дней);
• определение аутоантител к фактору H в крови;
• молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;
• УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.

Показатели, позволяющие проводить дифференциальную диагностику, перечислены в таблице 3.

• Проглатывание загрязненной пищи или воды
  • Несмотря на то, что употребление недоваренного мяса получило наиболее широкое распространение, вспышки Escherichia coli-ассоциированных HUS были связаны с поеданием многих других веществ, таких как сыр, птица, овощи или вода, которые были заражены E coli O157: H7.
• Известная вспышка токсикогенных E coli
  • Также сообщалось о больших эпидемиях E coli O157: H7, большинство случаев являются спорадическими или встречаются в небольших кластерах.
• Воздействие инфицированных лиц в учреждениях
  • Передача токсикогенной E coli от человека к человеку была описана в детских садах, домах престарелых и других учреждениях.
• Генетическая предрасположенность
  • В семейных синдромах и некоторых спорадических случаях может быть аутосомно доминантным или рецессивным. Обнаружены аномалии в количестве и функции фактора Н, фактора I и мембранного кофактора, все из которых участвуют в регуляции комплемента.

Дифференциальная диагностика

Заболевание	Дифференциальные признаки/симптомы	Дифференциальные обследования
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)	Хотя анамнестически описываться как болезнь, которая имеет более высокий уровень неврологических симптомов и меньшую степень почечной недостаточности, чем ГУС, существует так много совпадений между ними, что некоторые эксперты рекомендуют рассматривать их как единое целое. Первоначальное определение низких уровней фермента отщепления фон Виллебранда ADAMTS13 у многих пациентов с типичными для ТТП признаками, но не с типичными для ГУС, свидетельствует о наличии различных патофизиологических механизмов.	Уровни отщепляющего фермента фон Виллебранда ADAMTS13, дефицит которого связан с патогенезом ТТП, более стабильны при TTП, чем при ГУС
Злокачественная гипертензия	Может иметь патологические особенности тромботической микроангиопатии с аналогичными характеристиками, характерными для ГУС; поэтому требуется рассмотрение злокачественной гипертензии как дифференциального диагноза. Отличительной особенностью является значительно повышенное кровяное давление.	Количество тромбоцитов обычно является нормальным при злокачественной гипертензии.
Васкулит	Ранее существовавший диагноз или анамнез симптомов, указывающих на ревматологическое состояние, требуют рассмотрения васкулита в диагнозе.	Серологические тесты основного состояния могут быть положительными, но нет никаких тестов для дифференциации причины ГУС.
Преэклампсия	Определение различных причин тромбоцитопении, которые присутствуют в пери- и послеродовом периоде, может быть затруднительным. ГУС имеет тенденцию проявляться в послеродовом периоде, что отличает его от преэклампсии.	В периферическом мазке у пациентов с TTП / ГУС обычно больше шистоцитов, чем при преэклампсии.
HELLP синдром	ГУС имеет тенденцию проявляться в послеродовом периоде, что отличает его от HELLP (гемолиз, повышенный уровень ферментов печени и низкий уровень тромбоцитов).	В периферическом мазке у пациентов с TTП / ГУС обычно больше шистоцитов, чем при синдроме HELLP.

Лечение

Лечение эпидемического ГУС

Подавляющее большинство пациентов с ГУС, около 90%, являются детьми с энтерогеморрагической инфекцией Escherichia coli. Дети с типичным представлением кровавой диареи, боли в животе, тошноты и рвоты должны быть госпитализированы. Это может ускорить оценку и поддержание внутрисосудистого объема и, таким образом, снизить риск осложнений и риск передачи.

Цели лечения поддерживающие: Поддерживайте объем внутрисосудистой жидкости: у детей, которые присутствуют с тромбоцитопенией и фрагментированными эритроцитами, с повышенным креатинином или без него, следует подозревать наличие E coli O157: H7 и предположительно лечить как таковое во время оценки. Тщательное внимание следует уделять балансу жидкости и мониторингу выхода мочи. Надлежащая гидратация важна для того, чтобы свести к минимуму вероятность поражения почек. Тщательное внимание необходимо уделять предотвращению сердечно-легочной перегрузки, особенно потому, что у этих пациентов существует риск развития олигурии.

Кровяное давление следует контролировать и лечить, если оно повышено. Гипертензия может быть вторичной по отношению к увеличению внутрисосудистого объема у пациентов, у которых развилась олигурия или анурия, или вторичная по отношению к активации ренинангиотензиновой системы, и ее следует контролировать, чтобы избежать обострения повреждения почек. Блокаторы кальциевых каналов являются предпочтительными агентами для лечения гипертонии в острой фазе. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента обычно не рекомендуются в остром состоянии из-за проблем с уменьшенной почечной перфузией, но рекомендуются для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после ГУС.

Избежание вмешательств, которые могут увеличить риск необратимого повреждения почек: Рекомендуется избегать использования антибиотиков, противодиарейных средств (антидиарейных), опиоидов или нестероидных противовоспалительных препаратов. Применение антибиотиков для энтерогеморрагических инфекций Escherichia coli не рекомендуется из-за возможного повышенного риска для ГУС. Было определено, что антиперистальтические средства увеличивают риск развития ГУС и осложнений со стороны ЦНС.

Переливания тромбоцитов были связаны с клиническим ухудшением и их следует избегать, если это возможно. Анемия распространена и может быстро развиваться, требуя переливания эритроцитов. Примерно 50% пациентов нуждаются в диализе в острой фазе. Пациенты, в которых развивается необратимая почечная недостаточность, рассматриваются для трансплантации почек. Было рекомендовано использование плазменного обмена для токсогенной E coli- ассоциированой диареи, связанной с кишечной палочкой у взрослых, на основе ее успешного использования во время вспышки.

Лечение спорадического и вторичного ГУС

Около 10% пациентов с клиническим ГУС не имеют диарейного продрома, и эта популяция состоит в основном из взрослых. В то время как у них больше вероятность наличия нормальных уровней ADAMTS13 и, следовательно, может быть группой, которая имеет иную патофизиологию чем у пациентов, у которых есть клиническая картина, более напоминающая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) (менее тяжелая почечная дисфункция), существует такая существенное совпадение между TTП и ГУС, которое многие эксперты рекомендуют рассматривать как один объект.

Плазменный обмен является центральной частью терапии. Нет убедительных доказательств того, что адъективная терапия кортикостероидами или гепарином эффективна. ГУС, связанный с химиотерапией или трансплантацией костного мозга, как правило, имеет плохой прогноз, и ответ на плазменный обмен не установлен. Диализ проводится у пациентов с почечной недостаточностью. Трансплантация почки может быть выполнена у пациентов с необратимой почечной недостаточностью, хотя частота рецидивов является высокой для пациентов с мутациями фактора комплемента H или I.

Пациенты с аномалиями мембранного кофактора белка имеют более низкий уровень рецидива заболевания.

Лечение пациентов со Streptococcus pneumoniae ассоциированным ГУС

Плазменный обмен противопоказан пациентам с Streptococcus pneumoniae-ассоциированным ГУС, потому что инфузия плазмы, содержащей природные антитела против антигена Thomsen-Friedenreich, может ухудшить агглютинацию. Пациентов со стрептококковой инфекцией следует лечить соответствующими антибиотиками в соответствии с местными протоколами и чувствительностью к антибиотикам.

Характеризуется триадой симптомов - гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью, которая доминирует в клинической картине болезни. ГУС наблюдается преимущественно у детей до 2-3 лет, иногда в старшем возрасте.

Причины:

Вирусно-инфекционная и медикаментозная аллергия как возможная причина гемолитико-уремический синдрома подтверждается нередким его развитием сразу после острых респираторных или желудочно-кишечных инфекций, иногда после приема различных медикаментов. В патогенезе ГУС в настоящее время большое значение придается аутоаллергическим реакциям, которые приводят к внутрисосудистому свертыванию крови с развитием системной микроангиопатии.

Симптомы:

В течение болезни выделяют три периода: продромальный (1-14 дней), период разгара (1-3 недели), период выздоровления или летальный исход.

Продромальный период протекает или как острое желудочно-кишечное заболевание с болями в животе, рвотой (иногда кофейной гущей), поносом (нередко в кале отмечают прожилки крови), или в виде острого респираторного заболевания с высокой лихорадкой, умеренно выраженными катаральными явлениями, нейротоксикозом (адинамия, сонливость, судороги, потеря сознания).

После начального периода может наступить улучшение, а у части детей даже видимое выздоровление.
Собственно гемолитический период характеризуется развитием гемолитической анемии, геморрагического синдрома с тромбоцитопенией, нервно-психических расстройств и поражения почек.

Клиническая картина, как правило, отличается полиморфизмом. В одних случаях превалируют проявления гемолитического криза, в других - симптомы острой почечной недостаточности. У всех больных выявляется гемолитическая анемия, которая возникает в первые дни периода разгара.

Наблюдается бледность кожных покровов, иногда с иктеричным оттенком. При выраженной желтухе определяется гипербилирубинемия (главным образом за счет непрямого билирубина). У многих больных обнаруживается гепатоспленомегалия. Прямая реакция Кумбса - отрицательная. Анемия сопровождается уменьшением числа эритроцитов до 1 800 000-830 000 и гемоглобина до 25-30 ЕД, ретикулоцитозом, эритробластозом, наличием (измененных форм эритроцитов и их фрагментацией (анизопойкилоцитоз, шизоциты, микроциты, тельца Жюлли).

Механическая, осмотическая и кислотная устойчивость эритроцитов нормальная. Геморрагический синдром проявляется кожными изменениями (от мелких петехий до обширных кровоизлияний), носовыми кровотечениями. Снижение протромбинового индекса и фибриногена в сочетании с тромбоцитопенией как проявление внутрисосудистой коагуляции. Тромбоцитопения определяется не у всех больных, поэтому основное значение в появлении геморрагического синдрома придают сосудистому фактору. Гемолизу подвергаются не только эритроциты больного, но и перелитые ему донорские эритроциты.

Предполагают, что в основе гемолиза лежит фактор механического повреждения эритроцитов при прохождении их через суженный просвет капилляров. Поражение почек может проявиться нефротическим синдромом, гипертензией, гематурией, лейкоцитурией. Сочетание почечных синдромов различно. У большинства больных развивается острая почечная недостаточность с явлениями олигоанурии, быстро прогрессирующей гиперазотемии, ацидоза, гиперкалиемии, гипермагниемии.

Диагноз:

Диагноз ГУС ставится при наличии трех признаков: гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуры и уремии. Патолого анатомически в почках при ГУС выявляются три типа поражения: тромботическая микроангиопатия, двусторонний тотальный или очаговый кортикальный некроз, гломерулит со склерозированием клубочков. В других органах обнаруживаются тромбы в мелких сосудах.

ГУС по своим клинико-морфологическим проявлениям сходен с синдромом Мошковица. В отличие от ГУС болезнь Мошковица встречается главным образом у детей старшего возраста и у взрослых, прогноз ее значительно хуже. Микротромбоз при болезни Мошковица наблюдается в основном в сосудах сердечной мышцы, печени, поджелудочной железы, надпочечников, костного мозга и реже - почек. Для ГУС характерно поражение сосудов почек, которое доминирует с начала заболевания.

Лечение гемолитико-уремический синдрома:

Лечение ГУС должно быть направлено на подавление аутоагрессии и предотвращение внутрисосудистой коагуляции. Наличие генерализованного внутрисосудистого гемолиза как основного патогенетического механизма является показанием для применения гепарина, который можно назначать из расчета 200-300 ЕД на 1 кг массы в сутки. Для подавления аутоиммунной агрессии применяется преднизолон в дозе 2,5-3 мг на 1 кг массы в сутки и другие глюкокортикоиды.

В остальном комплексная терапия не отличается от лечения, проводимого в олигоанурической стадии острой почечной недостаточности другой этиологии и должна быть направлена на ликвидацию гипергидратации, дисэлектролитемии, ацидоза, анемии в ранних стадиях болезни. При отсутствии эффекта от консервативной терапии показано применение гемодиализа. ГУС протекает тяжело, нередко заканчивается смертью. В последние годы благодаря проведению антикоагулянтной терапии у части детей наступает полное выздоровление.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС, болезнь Гассера) – наиболее распространенная разновидность тромботической микроангиопатии, состояния, характеризующегося множественным тромбообразованием с закупоркой гиалиновыми тромбами сосудов мелкого калибра. Это приводит, во-первых, к уменьшению содержания в крови тромбоцитов – тромбоцитопении, а во-вторых, способствует возникновению ишемии в головном мозге, печени, почках, сердце и других органах.

Непосредственно гемолитико-уремический синдром известен в литературе с 1955 г., благодаря трудам C. Gasser и соавторов. Результатом их наблюдений стало описание болезней с характерным сочетанием симптомов:

• острая почечная недостаточность (ОПН);
• гемолитическая анемия;
• тромбоцитопения.

Считается, что гемолитико-уремический синдром – болезнь, поражающая чаще всего детей грудного и младшего возраста. Тем не менее, может она встречаться и у школьников, и даже у взрослых. Несмотря на то, что взрослые болеют относительно редко – чаще регистрируются случаи заболевания у женщин в периоде после родов, – течение болезни у них не только более тяжелое, но и приобретает в большинстве случаев хронический или рецидивирующий характер. Более чем у 50% больных синдром переходит хроническую почечную недостаточность (ХПН), остаются непоправимые нарушения в функциях центральной нервной системы. В период разгара заболевания число смертельных исходов достигает 25%. На сегодняшний день гемолитико-уремический синдром – основная причина ОПН у детей младше 5 лет, при этом лечение типичной формы данного состояния дает вполне успешные результаты, а вот последствия атипичной формы по-прежнему весьма неблагоприятны.

Причины и классификация

В период от 6 месяцев до 5 лет причинами гемолитико-уремического синдрома у детей являются диарея (90%) и инфекции верхних дыхательных путей (10%). Это состояние обозначается как типичная форма гемолитико-уремического синдрома – Stx-HUS (Д+). Возраст до 6 месяцев и старше 5 лет характерен для атипичной формы – Non-Stx-HUS, которая встречается в 5-10%. Атипичная форма может носить как единичный (спорадический), так и семейный характер.

Классификация гемолитико-уремического синдрома:

Патогенез

Типичный гемолитико-уремический синдром:

Все начинается с заражения человека микроорганизмами, способными продуцировать токсин, повреждающий эндотелиальные клетки, являющиеся внутренней оболочкой сосуда. После всасывания в кишечнике токсин разносится по всему организму, поражая печень, легкие, почки, сердце, головной мозг. При этом почечная ткань обладает очень высокой восприимчивостью к действию токсина. Повреждение эндотелия приводит к активации тромбоцитов, начинается их адгезия (слипание) в зоне поражения. В реультате образуются тромбы, что, с одной стороны, истощает запасы тромбоцитарного звена свертывающей системы, а с другой приводит к ухудшению кровоснабжения органов и тканей и, как следствие, снижению их функции. Уменьшение фильтрации крови в почках приводит к накоплению в ней не выведенных с мочой продуктов обмена, возникает уремия – аутоинтоксикация организма.

Атипичный гемолитико-уремический синдром:

Основой патогенеза данной формы являются генетические нарушения в структуре и функции системы комплемента, что приводит к отложению иммунных комплексов и повреждению эндотелия сосудов.

Симптомы

Для типичной формы характерна следующая клиническая картина:

1. Продромальный период (или период предвестников) продолжается от 2 до 14 дней, в среднем 6 дней. Для него характерна диарея, впоследствии с примесью крови, повышенная возбудимость, беспокойство, судорожная готовность. Это приводит к постепенному развитию обезвоживания, проявляется недостаточность периферического кровообращения в виде побледнения кожи, снижается количество выделяемой мочи.
2. В период разгара заболевания отмечаются следующие симптомы: кожа бледно-желтого цвета, на фоне которого появляется геморрагическая сыпь – от петехий до крупных экхимозов, носовые кровотечения. Нарастают симптомы поражения центральной нервной системы – возбуждение сменяется угнетением сознания, прогрессирующей вялостью, появляются судороги, развивается кома. Прогрессивно уменьшается количество отделяемой мочи вплоть до олигурии или анурии (полное отсутствие мочеотделения).
3. Возможны увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия), кардиомиопатия, ускорение сердцебиения (тахикардия), перебои в работе сердца (аритмия). В тяжелых случаях развивается отек легких, отек головного мозга, легочное кровотечение, некроз и перфорация кишечника.
4. В лабораторных анализах определяется анемия, лейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов), тромбоцитопения, увеличение в плазме концентрации креатинина и мочевины, остаточного азота, билирубина, снижение количества белка. В анализе мочи определяется белок (протеинурия), эритроциты (микро- и макрогематурия). При исследовании кала (копроцитограмма) – большое количество эритроцитов.
5. В восстановительном периоде под влиянием адекватной терапии состояние ребенка улучшается. Возникает компенсаторное увеличение количества отделяемой мочи – полиурия, уменьшается интоксикация, улучшаются показатели крови.

Общая продолжительность гемолитико-уремического синдрома до начала стабилизации в среднем составляет 1–2 недели. Явления анемии исчезают примерно через 1 месяц после улучшения состояния.

Симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома аналогичны таковым при его типичной форме, время между проникновением в организм микроба и развитием инфекционного процесса – от 1 до 8 суток. Диагноз ставится при условии, что:

• нет ассоциации с болезнью;
• отсутствуют подтверждения ассоциации с шига-токсином (посев кала, ПЦР-диагностика, серологические реакции);
• нет данных о наличии у больного идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП).

Лечение

Специфической терапии гемолитико-уремического синдрома не существует. Основой лечения типичной формы являются:

• постельный режим на весь острый период болезни;
• в диете предпочтение отдается грудному молоку, молочнокислым и безлактозным смесям; диета расширяется постепенно;
• у взрослых показана высококалорийная диета с ограничением соли;
• нормализация агрегатного состояния крови с использованием антиагрегантов, гепарина;
• для улучшения микроциркуляции использую трентал, эуфиллин;
• витаминотерапия (витамины А, Е);
• переливание свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы;
• заместительная почечная терапия – гемодиализ.
• Переливание в ходе лечения тромбоцитарной массы оправдано только при выраженной тромбоцитопении и профузных (массивных) кровотечениях. В противном случае будет только усиливаться уже имеющаяся склонность к тромбообразованию и ишемии.
• До сих пор является спорным вопрос применения антибактериальной терапии, так как имеется ряд данных об увеличении риска развития гемолитико-уремического синдрома в случае применения антибиотиков для лечения инфекции (E. coli). Однако оправданным является использование в лечении антибиотиков широкого спектра действия при наличии явного источника инфекции и в качестве профилактики при хирургических вмешательствах.

В лечении атипичной формы на первый план выходит переливание свежезамороженной плазмы до достижения улучшения (ремиссии). Данный метод не применим в терапии синдрома, вызванного Streptococcus pneumonia. Некоторые авторы говорят о необходимости применения в лечении ежедневного плазмафереза. Если гемолитико-уремический синдром развивается на фоне приема циклоспорина или такролимуса, необходимо отменить препарат. В случае доказанной аутоиммунной природы заболевания назначают преднизолон.

• Трансплантация почки при атипичном гемолитико-уремическом синдроме не является достаточно эффективной. У 50% пациентов синдром впоследствии возникает в пересаженной почке.

Новые направления в терапии:

1. разработка препаратов, препятствующих действию шига-токсина;
2. препараты, способные воздействовать на систему комплемента;
3. использование в лечении моноклональных антител.

Профилактика и прогноз

Поскольку опасные микроорганизмы чаще всего попадают внутрь человека через рот, лучшим методом профилактики станет соблюдение гигиенических норм – мытье рук перед едой, исключение употребления сырой воды, тщательная кулинарная обработка.

Чем раньше пациент будет доставлен в стационар и начнет получать соответствующее лечение, тем более благоприятного исхода следует ожидать. Тем не менее, летальность при грамотной терапии типичного синдрома составляет до 15% в развитых странах, атипичного – 70–90%. Основная причина гибели пациентов – поражение центральной нервной системы, почечная, сердечная недостаточность и др. После стихания заболевания помимо хронической почечной недостаточности у пациента может сформироваться и гипертоническая болезнь. Таким образом, после выздоровления дети и взрослые, перенесшие гемолитико-уремический синдром, нуждаются в постоянном контроле уровня артериального давления, концентрации в сыворотке крови креатинина, мочевины, количества белка в моче. При необходимости назначают прием препаратов, направленных на снижение артериального давления.