Гкс для перорального применения. Клиническая фармакология глюкокортикостероидов

Глюкокортикоиды — стероидные гормоны, синтезируемые корой надпочечников. Природные глюкокортикоиды и их синтетические аналоги применяются в медицине при надпочечниковой недостаточности. Кроме того, при некоторых заболеваниях используются противовоспалительные, иммунодепрессивные, противоаллергические, противошоковые и другие свойства этих препаратов.

Начало применения глюкокортикоидов в качестве лекарственных средств (ЛС ) относится к 40-м гг. XX века. Еще в конце 30-х гг. прошлого века было показано, что в коре надпочечников образуются гормональные соединения стероидной природы. В 1937 г. из коры надпочечников был выделен минералокортикоид дезоксикортикостерон, в 40-х гг. — глюкокортикоиды кортизон и гидрокортизон. Широкий спектр фармакологических эффектов гидрокортизона и кортизона предопределил возможность их использования в качестве ЛС . Вскоре был осуществлен их синтез.

Основным и наиболее активным глюкокортикоидом, образующимся в организме человека, является гидрокортизон (кортизол), другие, менее активные, представлены кортизоном, кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегидрокортикостероном.

Выработка гормонов надпочечников находится под контролем ЦНС и тесно связана с функцией гипофиза. Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ, кортикотропин) является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Кортикотропин усиливает образование и выделение глюкокортикоидов. Последние, в свою очередь, влияют на гипофиз, угнетая выработку кортикотропина и уменьшая, таким образом, дальнейшую стимуляцию надпочечников (по принципу отрицательной обратной связи). Длительное введение в организм глюкокортикоидов (кортизона и его аналогов) может привести к угнетению и атрофии коры надпочечников, а также к угнетению образования не только АКТГ , но и гонадотропных и тиреотропного гормонов гипофиза.

Практическое применение в качестве ЛС из естественных глюкокортикоидов нашли кортизон и гидрокортизон. Кортизон, однако, чаще, чем другие глюкокортикоиды, вызывает побочные явления и, в связи с появлением более эффективных и безопасных препаратов в настоящее время имеет ограниченное применение. В медицинской практике используют естественный гидрокортизон или его эфиры (гидрокортизона ацетат и гидрокортизона гемисукцинат).

Синтезирован целый ряд синтетических глюкокортикоидов, среди которых выделяют нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флуметазон и др.) глюкокортикоиды. Эти соединения, как правило, более активны, чем природные глюкокортикоиды, действуют в меньших дозах. Действие синтетических стероидов сходно с действием природных кортикостероидов, но они обладают различным соотношением глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. Более благоприятным соотношением между глюкокортикоидной/противовоспалительной и минералокортикоидной активностью отличаются фторированные производные. Так, противовоспалительная активность дексаметазона (по сравнению с таковой гидрокортизона) выше в 30 раз, бетаметазона — в 25-40 раз, триамцинолона — в 5 раз, при этом влияние на водно-солевой обмен минимально. Фторированные производные отличаются не только высокой эффективностью, но и низкой абсорбцией при местном применении, т.е. меньшей вероятностью развития системных побочных эффектов.

Механизм действия глюкокортикоидов на молекулярном уровне до конца не выяснен. Считают, что действие глюкокортикоидов на клетки-мишени осуществляется, главным образом, на уровне регуляции транскрипции генов. Оно опосредуется взаимодействием глюкокортикоидов со специфическими глюкокортикоидными внутриклеточными рецепторами (альфа-изоформа). Эти ядерные рецепторы способны связываться с ДНК и относятся к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции. Рецепторы глюкокортикоидов обнаружены практически во всех клетках. В разных клетках, однако, количество рецепторов варьирует, они также могут различаться по молекулярной массе, сродству к гормону и другим физико-химическим характеристикам. При отсутствии гормона внутриклеточные рецепторы, которые представляют собой цитозольные белки, неактивны и входят в состав гетерокомплексов, включающих также белки теплового шока (heat shock protein, Hsp90 и Hsp70), иммунофилин с молекулярной массой 56000 и др. Белки теплового шока способствуют поддержанию оптимальной конформации гормоносвязывающего домена рецептора и обеспечивают высокое сродство рецептора к гормону.

После проникновения через мембрану внутрь клетки глюкокортикоиды связываются с рецепторами, что приводит к активации комплекса. При этом олигомерный белковый комплекс диссоциирует — отсоединяются белки теплового шока (Hsp90 и Hsp70) и иммунофилин. В результате этого рецепторный белок, входящий в комплекс в виде мономера, приобретает способность димеризоваться. Вслед за этим образовавшиеся комплексы «глюкокортикоид + рецептор» транспортируются в ядро, где взаимодействуют с участками ДНК , расположенными в промоторном фрагменте стероид-отвечающего гена — т.н. глюкокортикоид-отвечающими элементами (glucocorticoid response element, GRE) и регулируют (активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (геномный эффект). Это приводит к стимуляции или супрессии образования м-РНК и изменению синтеза различных регуляторных белков и ферментов, опосредующих клеточные эффекты.

Исследования последних лет показывают, что ГК-рецепторы взаимодействуют, кроме GRE, с различными факторами транскрипции, такими как активаторный белок транскрипции (AP-1), ядерный фактор каппа В (NF-kB) и др. Показано, что ядерные факторы AP-1 и NF-kB являются регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, молекул адгезии, протеиназ и др.

Кроме того, недавно открыт еще один механизм действия глюкокортикоидов, связанный с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa.

Однако ряд эффектов глюкокортикоидов (например быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ) развиваются очень быстро и не могут быть объяснены экспрессией генов (т.н. внегеномные эффекты глюкокортикоидов). Такие свойства могут быть опосредованы нетранскрипторными механизмами, либо взаимодействием с обнаруженными в некоторых клетках рецепторами глюкокортикоидов на плазматической мембране. Полагают также, что эффекты глюкокортикоидов могут реализовываться на разных уровнях в зависимости от дозы. Например, при низких концентрациях глюкокортикоидов (>10 -12 моль/л) проявляются геномные эффекты (для их развития требуется более 30 мин), при высоких — внегеномные.

Глюкортикоиды вызывают множество эффектов, т.к. оказывают влияние на большинство клеток организма.

Они обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим, противоаллергическим и иммунодепрессивным действием, противошоковыми и антитоксическими свойствами.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов обусловлено многими факторами, ведущим из которых является подавление активности фосфолипазы А 2 . При этом глюкокортикоиды действуют опосредованно: они увеличивают экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов (аннексинов), индуцируют продукцию этих белков, один из которых — липомодулин — ингибирует активность фосфолипазы А 2 . Угнетение этого фермента приводит к подавлению либерации арахидоновой кислоты и торможению образования ряда медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов и др. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию гена, кодирующего синтез ЦОГ-2 , дополнительно блокируя образование провоспалительных простагландинов.

Кроме того, глюкокортикоиды улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, вызывают вазоконстрикцию капилляров, уменьшают экссудацию жидкости. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, в т.ч. мембраны лизосом, предотвращая выход лизосомальных ферментов и снижая тем самым их концентрацию в месте воспаления.

Таким образом, глюкокортикоиды влияют на альтеративную и экссудативную фазы воспаления, препятствуют распространению воспалительного процесса.

Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов обусловливают антипролиферативное действие. Глюкокортикоиды подавляют образование мукополисахаридов, ограничивая тем самым связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического воспаления. Угнетают активность коллагеназы, препятствуя деструкции хрящей и костей при ревматоидном артрите.

Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления пролиферации лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

Характерной особенностью глюкокортикоидов является иммунодепрессивная активность. В отличие от цитостатиков, иммунодепрессивные свойства глюкокортикоидов не связаны с митостатическим действием, а являются результатом подавления разных этапов иммунной реакции: торможения миграции стволовых клеток костного мозга и В-лимфоцитов, подавления активности Т- и B-лимфоцитов, а также угнетения высвобождения цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, интерферона-гамма) из лейкоцитов и макрофагов. Кроме того, глюкокортикоиды снижают образование и увеличивают распад компонентов системы комплемента, блокируют Fc-рецепторы иммуноглобулинов, подавляют функции лейкоцитов и макрофагов.

Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикоидов связано с повышением АД (за счет увеличения количества циркулирующих катехоламинов, восстановления чувствительности адренорецепторов к катехоламинам и вазоконстрикции), активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на все виды обмена: углеводный, белковый, жировой и минеральный. Со стороны углеводного обмена это проявляется тем, что они стимулируют глюконеогенез в печени, повышают содержание глюкозы в крови (возможна глюкозурия), способствуют накоплению гликогена в печени. Влияние на белковый обмен выражается в угнетении синтеза и ускорении катаболизма белков, особенно в коже, в мышечной и костной ткани. Это проявляется мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, замедлением заживления ран. Эти ЛС вызывают перераспределение жира: повышают липолиз в тканях конечностей, способствуют накоплению жира преимущественно в области лица (лунообразное лицо), плечевого пояса, живота.

Глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью: задерживают в организме натрий и воду за счет увеличения реабсорбции в почечных канальцах, стимулируют выведение калия. Эти эффекты более характерны для природных глюкокортикоидов (кортизон, гидрокортизон), в меньшей степени — для полусинтетических (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). Преобладает минералокортикоидная активность у флудрокортизона. У фторированных глюкокортикоидов (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) минералокортикоидная активность практически отсутствует.

Глюкокортикоиды снижают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костей и повышают выведение кальция почками, в результате чего возможно развитие гипокальциемии, гиперкальциурии, глюкокортикоидного остеопороза.

После приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечают изменения со стороны крови: снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов в периферической крови с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза, повышением содержания эритроцитов.

При длительном применении глюкокортикоиды подавляют функцию системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники.

Глюкокортикоиды различаются по активности, фармакокинетическим параметрам (степень всасывания, T 1/2 и др.), способам применения.

Системные глюкокортикоиды можно разделить на несколько групп.

По происхождению они подразделяются на:

Природные (гидрокортизон, кортизон);

Синтетические (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).

По длительности действия глюкокортикоиды для системного применения можно разделить на три группы (в скобках — биологический (из тканей) период полувыведения (T 1/2 биол.):

Глюкокортикоиды короткого действия (T 1/2 биол. — 8-12 ч): гидрокортизон, кортизон;

Глюкокортикоиды средней продолжительности действия (T 1/2 биол. — 18-36 ч): преднизолон, преднизон, метилпреднизолон;

Глюкокортикоиды длительного действия (T 1/2 биол. — 36-54 ч): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

Продолжительность действия глюкокортикоидов зависит от пути/места введения, растворимости лекарственной формы (мазипредон — водорастворимая форма преднизолона), вводимой дозы. После приема внутрь или в/в введения продолжительность действия зависит от T 1/2 биол., при в/м введении — от растворимости лекарственной формы и T 1/2 биол., после локальных инъекций — от растворимости лекарственной формы и специфического пути/места введения.

При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и почти полностью всасываются из ЖКТ . С max в крови отмечается через 0,5-1,5 ч. Глюкокортикоиды связываются в крови с транскортином (кортикостероидсвязывающий альфа 1 -глобулин) и альбумином, причем природные глюкокортикоиды связываются с белками на 90-97%, синтетические — на 40-60%. Глюкокортикоиды хорошо проникают через гистогематические барьеры, в т.ч. через ГЭБ , проходят через плаценту. Фторированные производные (в т.ч. дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон) через гистогематические барьеры проходят хуже. Глюкокортикоиды подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов), которые выводятся преимущественно почками. Природные препараты метаболизируются быстрее, чем синтетические, и имеют менее длительный период полувыведения.

Современные глюкокортикоиды представляют собой группу средств, широко применяющихся в клинической практике, в т.ч. в ревматологии, пульмонологии, эндокринологии, дерматологии, офтальмологии, оториноларингологии.

Основными показаниями к применению глюкокортикоидов являются коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, инфекционный мононуклеоз, экзема и другие кожные болезни, различные аллергические заболевания. Для терапии атопических, аутоиммунных заболеваний глюкокортикоиды являются базовыми патогенетическими средствами. Применяют глюкокортикоиды также при гемолитической анемии, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите и заболеваниях органов дыхания (ХОБЛ в фазе обострения, острый респираторный дистресс-синдром и др.). В связи с противошоковым эффектом глюкокортикоиды назначают для профилактики и лечения шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического, ожогового, кардиогенного и др.).

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов позволяет использовать их при трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения, а также при различных аутоиммунных заболеваниях.

Главный принцип глюкокортикоидной терапии — достижение максимального лечебного эффекта при минимальных дозах. Режим дозирования подбирают строго индивидуально, в большей степени в зависимости от характера заболевания, состояния больного и реакции на проводимое лечение, чем от возраста или массы тела.

При назначении глюкокортикоидов необходимо учитывать их эквивалентные дозы: по противовоспалительному эффекту 5 мг преднизолона соответствуют 25 мг кортизона, 20 мг гидрокортизона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 0,75 мг дексаметазона, 0,75 мг бетаметазона.

Различают 3 вида глюкокортикоидной терапии: заместительная, супрессивная, фармакодинамическая.

Заместительная терапия глюкокортикоидами необходима при надпочечниковой недостаточности. При этом виде терапии используют физиологические дозы глюкокортикоидов, при стрессовых ситуациях (например хирургическая операция, травма, острое заболевание) дозы увеличивают в 2-5 раз. При назначении следует учитывать суточный циркадный ритм эндогенной секреции глюкокортикоидов: в 6-8 ч утра назначают бóльшую (или всю) часть дозы. При хронической недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни.

Супрессивная терапия глюкокортикоидами применяется при адреногенитальном синдроме — врожденной дисфункции коры надпочечников у детей. При этом глюкокортикоиды используют в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что приводит к подавлению секреции АКТГ гипофизом и последующему снижению повышенной секреции андрогенов надпочечниками. Бóльшую (2/3) часть дозы назначают на ночь, чтобы, по принципу отрицательной обратной связи, предотвратить пик выброса АКТГ .

Фармакодинамическая терапия используется наиболее часто, в т.ч. при лечении воспалительных и аллергических заболеваний.

Можно выделить несколько разновидностей фармакодинамической терапии: интенсивную, лимитирующую, долговременную.

Интенсивная фармакодинамическая терапия: применяют при острых, угрожающих жизни состояниях, глюкокортикоиды вводят в/в , начиная с больших доз (5 мг/кг — сутки); после выхода больного из острого состояния (1-2 дня) глюкокортикоиды отменяют сразу, одномоментно.

Лимитирующая фармакодинамическая терапия: назначают при подострых и хронических процессах, в т.ч. воспалительных (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматическая полимиалгия, бронхиальная астма тяжелого течения, гемолитическая анемия, острый лейкоз и др.). Длительность терапии составляет, как правило, несколько месяцев, глюкокортикоиды применяют в дозах, превышающих физиологические (2-5 мг/кг/сут), с учетом циркадного ритма.

Для уменьшения угнетающего влияния глюкокортикоидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему предложены разные схемы прерывистого назначения глюкокортикоидов:

- альтернирующая терапия — используют глюкокортикоиды короткой/средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), однократно, утром (около 8 ч), каждые 48 ч;

- интермиттирующая схема — глюкокортикоиды назначают короткими курсами (3-4 дня) с 4-дневными перерывами между курсами;

- пульс-терапия — быстрое в/в введение большой дозы препарата (не менее 1 г) — для неотложной терапии. Препарат выбора для пульс-терапии — метилпреднизолон (лучше других поступает в воспаленные ткани и реже вызывает побочные эффекты).

Долговременная фармакодинамическая терапия: применяют при лечении заболеваний с хроническим течением. Глюкокортикоиды назначают внутрь, дозы превосходят физиологические (2,5-10 мг/сут), терапию назначают в течение нескольких лет, отмена глюкокортикоидов при этом виде терапии проводится очень медленно.

Дексаметазон и бетаметазон не применяют для длительной терапии, поскольку при самом сильном и длительном, по сравнению с другими глюкокортикоидами, противовоспалительным действии они вызывают и самые выраженные побочные эффекты, в т.ч. угнетающее действие на лимфоидную ткань и кортикотропную функцию гипофиза.

Во время лечения возможен переход от одного вида терапии к другому.

Глюкокортикоиды применяют внутрь, парентерально, интра- и периартикулярно, ингаляционно, интраназально, ретро- и парабульбарно, в виде глазных и ушных капель, наружно в виде мазей, кремов, лосьонов и др.

Например, при ревматических заболеваниях глюкокортикоиды применяют для системной, местной или локальной (интраартикулярно, периартикулярно, наружно) терапии. При бронхообструктивных заболеваниях особо важное значение имеют ингаляционные глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды являются эффективными терапевтическими средствами во многих случаях. Необходимо, однако, учитывать, что они могут вызывать ряд побочных эффектов, в том числе симптомокомплекс Иценко-Кушинга (задержка натрия и воды в организме с возможным появлением отеков, потеря калия, повышение АД), гипергликемию вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), замедление процессов регенерации тканей, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищеварительного тракта, прободение нераспознанной язвы, геморрагический панкреатит, понижение сопротивляемости организма к инфекциям, гиперкоагуляцию с риском тромбоза, появление угрей, лунообразного лица, ожирения, нарушения менструального цикла и др. При приеме глюкокортикоидов отмечается усиленное выведение кальция и остеопороз (при длительном приеме глюкокортикоидов в дозах более 7,5 мг/сут — в эквиваленте по преднизолону — возможно развитие остеопороза длинных трубчатых костей). Профилактику стероидного остеопороза осуществляют препаратами кальция и витамина D с момента начала приема глюкокортикоидов. Наиболее выраженные изменения в костно-мышечной системе отмечаются в первые 6 мес лечения. Одним из опасных осложнений является асептический некроз костей, поэтому необходимо предупреждать пациентов о возможности его развития и при появлении «новых» болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости. Глюкокортикоиды вызывают изменения со стороны крови: лимфопения, моноцитопения, эозинопения, снижение количества базофилов в периферической крови, развитие нейтрофильного лейкоцитоза, повышение содержания эритроцитов. Возможны также нервные и психические расстройства: инсомния, возбуждение (с развитием в некоторых случаях психоза), эпилептиформные судороги, эйфория.

При длительном применении глюкокортикоидов следует учитывать вероятное угнетение функции коры надпочечников (не исключена атрофия) с подавлением биосинтеза гормонов. Введение кортикотропина одновременно с глюкокортикоидами предотвращает атрофию надпочечников.

Частота и сила побочных явлений, вызываемых глюкокортикоидами, могут быть выражены в разной степени. Побочные эффекты, как правило, являются проявлением собственно глюкокортикоидного действия этих ЛС , но в степени, превышающей физиологическую норму. При правильном подборе дозы, соблюдении необходимых мер предосторожности, постоянном наблюдении за ходом лечения частоту развития побочных явлений можно значительно снизить.

Для предупреждения нежелательных эффектов, связанных с применением глюкокортикоидов, следует, особенно при длительном лечении, тщательно наблюдать за динамикой роста и развития у детей, периодически проводить офтальмологическое обследование (для выявления глаукомы, катаракты и др.), регулярно контролировать функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, содержание глюкозы в крови и моче (особенно у больных сахарным диабетом), проводить контроль АД , ЭКГ , электролитного состава крови, контроль за состоянием ЖКТ , костно-мышечной системы, контроль за развитием инфекционных осложнений и др.

Большинство осложнений при лечении глюкокортикоидами поддаются лечению и проходят после отмены ЛС . К необратимым побочным эффектам глюкокортикоидов относят задержку роста у детей (возникает при лечении глюкокортикоидами в течение более 1,5 лет), субкапсулярную катаракту (развивается при наличии семейной предрасположенности), стероидный диабет.

Резкая отмена глюкокортикоидов может вызвать обострение процесса — синдром отмены, особенно при прекращении длительной терапии. В связи с этим, лечение должно заканчиваться постепенным уменьшением дозы. Тяжесть синдрома отмены зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях синдром отмены проявляется повышением температуры тела, миалгией, артралгией, недомоганием. В тяжелых случаях, особенно при сильном стрессе, может развиться аддисонический криз (сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами).

В связи с побочными эффектами глюкокортикоиды применяются только при наличии четких показаний и под тщательным врачебным контролем. Противопоказания для назначения глюкокортикоидов являются относительными. В неотложных ситуациях единственным противопоказанием для кратковременного системного применения глюкокортикоидов является гиперчувствительность. В остальных случаях при планировании длительной терапии противопоказания должны приниматься во внимание.

Терапевтические и токсические эффекты глюкокортикоидов снижают — индукторы микросомальных ферментов печени, усиливают — эстрогены и пероральные противозачаточные средства. Гликозиды наперстянки, диуретики (вызывающие дефицит калия), амфотерицин B, ингибиторы карбоангидразы повышают вероятность аритмий и гипокалиемии. Алкоголь и НПВС повышают риск эрозивно-язвенных поражений или кровотечений в ЖКТ . Иммунодепрессанты увеличивают вероятность развития инфекций. Глюкокортикоиды ослабляют гипогликемическую активность противодиабетических средств и инсулина, натрийуретическую и диуретическую — мочегонных, антикоагулянтную и фибринолитическую — производных кумарина и индандиона, гепарина, стрептокиназы и урокиназы, активность вакцин (из-за снижения выработки антител), снижают концентрацию в крови салицилатов, мексилетина. При применении преднизолона и парацетамола повышается риск гепатотоксичности.

Известны пять ЛС , подавляющих секрецию кортикостероидов корой надпочечников (ингибиторы синтеза и действия кортикостероидов) : митотан, метирапон, аминоглутетимид, кетоконазол, трилостан. Аминоглутетимид, метирапон и кетоконазол подавляют синтез стероидных гормонов вследствие ингибирования гидроксилаз (изоферменты цитохрома P450), принимающих участие в биосинтезе. Все три ЛС обладают специфичностью, т.к. действуют на разные гидроксилазы. Эти препараты могут вызвать острую надпочечниковую недостаточность, поэтому их следует применять в строго определенных дозах и при тщательном наблюдении за состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы пациента.

Аминоглутетимид ингибирует 20,22-десмолазу, катализирующую начальную (лимитирующую) стадию стероидогенеза — превращение холестерина в прегненолон. В результате нарушается продукция всех стероидных гормонов. Кроме того, аминоглутетимид ингибирует 11-бета-гидроксилазу, а также ароматазу. Аминоглутетимид применяют при синдроме Кушинга, вызванном нерегулируемой избыточной секрецией кортизола опухолями коры надпочечников или эктопической продукцией АКТГ . Способность аминоглутетимида ингибировать ароматазу используют при лечении таких гормонально-зависимых опухолей, как рак предстательной железы, рак молочной железы.

Кетоконазол применяется в основном как противогрибковое средство. Однако в более высоких дозах он ингибирует несколько ферментов цитохрома Р450, вовлеченных в стероидогенез, в т.ч. 17-альфа-гидроксилазу, а также 20,22-десмолазу и блокирует, таким образом, стероидогенез во всех тканях. Согласно некоторым данным, кетоконазол является наиболее эффективным ингибитором стероидогенеза при болезни Кушинга. Однако целесообразность применения кетоконазола при избыточной продукции стероидных гормонов требует дальнейшего исследования.

Аминоглутетимид, кетоконазол и метирапон используются для диагностики и лечения гиперплазии надпочечников.

К антагонистам глюкокортикоидных рецепторов относится мифепристон. Мифепристон — антагонист прогестероновых рецепторов, в больших дозах блокирует глюкокортикоидные рецепторы, препятствует угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (по механизму отрицательной обратной связи) и приводит к вторичному усилению секреции АКТГ и кортизола.

Одной из важнейших областей клинического применения глюкокортикоидов является патология различных отделов дыхательного тракта.

Показаниями для назначения системных глюкокортикоидов при заболеваниях органов дыхания являются бронхиальная астма, ХОБЛ в фазе обострения, пневмония тяжелого течения, интерстициальные болезни легких, острый респираторный дистресс-синдром.

После того, как в конце 40-х годов XX века были синтезированы глюкокортикоиды системного действия (пероральные и инъекционные формы), их сразу же стали применять для лечения тяжелой бронхиальной астмы. Несмотря на хороший терапевтический эффект, применение глюкокортикоидов при бронхиальной астме ограничивалось развитием осложнений — стероидного васкулита, системного остеопороза, сахарного диабета (стероидный диабет). Местные формы глюкокортикоидов стали применяться в клинической практике лишь спустя некоторое время — в 70-е гг. XX века. Публикация об успешном использовании первого топического глюкокортикоида — беклометазона (беклометазона дипропионат) — для лечения аллергического ринита относится к 1971 г. В 1972 г. появилось сообщение об использовании топической формы беклометазона для лечения бронхиальной астмы.

Ингаляционные глюкокортикоиды являются базисными препаратами при лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы персистирующего течения, применяются при ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения (со спирографически подтвержденным ответом на лечение).

К ингаляционным глюкокортикоидам относятся беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон, триамцинолон. Ингаляционные глюкокортикоиды отличаются от системных по фармакологическим свойствам: высокая аффинность к ГК-рецепторам (действуют в минимальных дозах), сильное местное противовоспалительное действие, низкая системная биодоступность (пероральная, легочная), быстрая инактивация, короткий T 1/2 из крови. Ингаляционные глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления в бронхах и снижают их повышенную реактивность. Очень важное значение имеет их способность понижать бронхиальную секрецию (уменьшать объем трахеобронхиального секрета) и потенцировать действие бета 2 -адреномиметиков. Применение ингаляционных форм глюкокортикоидов позволяет уменьшить потребность в таблетированных глюкокортикоидах. Важной характеристикой ингаляционных глюкокортикоидов является терапевтический индекс — соотношение местной противовоспалительной активности и системного действия. Из ингаляционных глюкокортикоидов наиболее благоприятный терапевтический индекс имеет будесонид.

Одним из факторов, определяющих эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикоидов, являются системы для их доставки в дыхательные пути. В настоящее время для этой цели используются дозированные и порошковые ингаляторы (турбухалер и др.), небулайзеры.

При правильном выборе системы и техники ингаляции системные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов незначительны ввиду низкой биодоступности и быстрой метаболической активации этих ЛС в печени. Следует иметь в виду, что все существующие ингаляционные глюкокортикоиды в той или иной степени всасываются в легких. Местные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов, особенно при длительном применении, заключаются в возникновении ротоглоточного кандидоза (у 5-25% больных), реже — кандидоза пищевода, дисфонии (у 30-58% больных), кашля.

Показано, что ингаляционные глюкокортикоиды и бета-адреномиметики длительного действия (салметерол, формотерол) обладают синергическим эффектом. Это обусловлено стимуляцией биосинтеза бета 2 -адренорецепторов и повышением их чувствительности к агонистам под влиянием глюкокортикоидов. В связи с этим при лечении бронхиальной астмы эффективными являются комбинированные препараты, предназначенные для длительной терапии, но не для купирования приступов — например фиксированная комбинация салметерол/флутиказон или формотерол/будесонид.

Ингаляции глюкокортикоидами противопоказаны при грибковых поражениях дыхательных путей, туберкулезе, беременности.

В настоящее время для интраназального применения в клинической практике используют беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказон, мометазона фуроат. Кроме того, лекарственные формы в виде назальных аэрозолей существуют для флунизолида и триамцинолона, но в России они сейчас не применяются.

Назальные формы глюкокортикоидов эффективны при лечении неинфекционных воспалительных процессов в полости носа, рините, в т.ч. медикаментозном, профессиональном, сезонном (интермиттирующем) и круглогодичном (персистирующем) аллергическом рините, для предотвращения рецидива образования полипов в полости носа после их удаления. Топические глюкокортикоиды характеризуются относительно поздним началом действия (12-24 ч), медленным развитием эффекта — проявляется к 3-му дню, достигает максимума на 5-7-й день, иногда — через несколько недель. Наиболее быстро начинает действовать мометазон (12 ч).

Современные интраназальные глюкокортикоиды хорошо переносятся, при применении в рекомендуемых дозах системные (часть дозы всасывается со слизистой оболочки полости носа и попадает в системный кровоток) эффекты минимальны. Среди местных побочных эффектов у 2-10% пациентов в начале лечения отмечаются носовые кровотечения, сухость и жжение в носу, чиханье и зуд. Возможно, эти побочные эффекты являются следствием раздражающего действия пропеллента. Описаны единичные случаи перфорации носовой перегородки при применении интраназальных глюкокортикоидов.

Интраназальное применение глюкокортикоидов противопоказано при геморрагическом диатезе, а также при повторных носовых кровотечениях в анамнезе.

Таким образом, глюкокортикоиды (системные, ингаляционные, назальные) получили широкое применение в пульмонологии и оториноларингологии. Это обусловлено способностью глюкокортикоидов купировать основные симптомы заболеваний лор-органов и органов дыхания, а при персистирующем течении процесса — существенно пролонгировать межприступный период. Очевидное преимущество применения топических лекарственных форм глюкокортикоидов заключается в возможности минимизировать системные побочные эффекты, повысив, таким образом, эффективность и безопасность терапии.

В 1952 г. Sulzberger и Witten впервые сообщили об успешном применении 2,5% гидрокортизоновой мази для наружного лечения кожного дерматоза. Природный гидрокортизон — исторически первый глюкокортикоид, примененный в дерматологической практике, впоследствии он стал стандартом для сравнения силы разных глюкокортикоидов. Гидрокортизон, однако, недостаточно эффективен, особенно при тяжелых дерматозах, вследствие относительно слабого связывания со стероидными рецепторами клеток кожи и медленного проникновения через эпидермис.

Позже глюкокортикоиды нашли широкое применение в дерматологии для лечения различных заболеваний кожи неинфекционной природы: атопический дерматит, псориаз, экзема, красный плоский лишай и другие дерматозы. Они оказывают местное противовоспалительное, противоаллергическое действие, устраняют зуд (применение при зуде обосновано только в случае, если он вызван воспалительным процессом).

Топические глюкокортикоиды отличаются друг от друга по химической структуре, а также по силе местного противовоспалительного действия.

Создание галогенированных соединений (включение в молекулу галогенов — фтора или хлора) позволило увеличить противовоспалительный эффект и уменьшить системное побочное действие при местном применении вследствие меньшей абсорбции ЛС . Наиболее низкой всасываемостью при аппликации на кожу отличаются соединения, содержащие в своей структуре два атома фтора — флуметазон, флуоцинолона ацетонид и др.

Согласно Европейской классификации (Niedner, Schopf, 1993) по потенциальной активности местных стероидов выделяют 4 класса:

Слабые (класс I) — гидрокортизон 0,1-1%, преднизолон 0,5%, флуоцинолона ацетонид 0,0025%;

Средней силы (класс II) — алклометазон 0,05%, бетаметазона валерат 0,025%, триамцинолона ацетонид 0,02%, 0,05%, флуоцинолона ацетонид 0,00625% и др.;

Сильные (класс III) — бетаметазона валерат 0,1%, бетаметазона дипропионат 0,025%, 0,05%, гидрокортизона бутират 0,1%, метилпреднизолона ацепонат 0,1%, мометазона фуроат 0,1%, триамцинолона ацетонид 0,025%, 0,1%, флутиказон 0,05%, флуоцинолона ацетонид 0,025% и др.

Очень сильные (класс III) — клобетазола пропионат 0,05% и др.

Наряду с повышением терапевтического действия при использовании фторированных глюкокортикоидов увеличивается и частота развития побочных явлений. Наиболее частыми среди местных побочных явлений при применении сильных глюкокортикоидов являются атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные акне, стрии, инфекции кожи. Вероятность развития как местных, так и системных побочных эффектов возрастает при нанесении на обширные поверхности и длительном использовании глюкокортикоидов. Из-за развития побочных эффектов применение фторсодержащих глюкокортикоидов ограничено при необходимости длительного использования, а также в педиатрической практике.

В последние годы путем модификации молекулы стероида получены местные глюкокортикоиды нового поколения, которые не содержат атомов фтора, но при этом характеризуются высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности (например мометазон в виде фуроата — синтетический стероид, который начал выпускаться с 1987 г. в США, метилпреднизолона ацепонат, который применяется в практике с 1994 г.).

Терапевтический эффект топических глюкокортикоидов зависит также от применяемой лекарственной формы. Глюкокортикоиды для местного применения в дерматологии выпускаются в форме мазей, кремов, гелей, эмульсий, лосьонов и др. Способность к проникновению в кожу (глубина проникновения) убывает в следующем порядке: жирная мазь>мазь>крем>лосьон (эмульсия). При хронической сухости кожи проникновение глюкокортикоидов в эпидермис и дерму затруднено, поэтому при дерматозах, сопровождающихся повышенной сухостью и шелушением кожи, лихенизацией целесообразнее применять мази, т.к. увлажнение рогового слоя эпидермиса мазевой основой в несколько раз увеличивает проникновение ЛС в кожу. При острых процессах с выраженным мокнутием целесообразнее назначать лосьоны, эмульсии.

Поскольку глюкокортикоиды для местного применения снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек, что может привести к развитию суперинфекции, при вторичном инфицировании целесообразно сочетание в одной лекарственной форме глюкокортикоида с антибиотиком, например крем и мазь Дипрогент (бетаметазон + гентамицин), аэрозоли Оксикорт (гидрокортизон + окситетрациклин) и Полькортолон ТС (триамцинолон + тетрациклин) и др. , или с антибактериальным и противогрибковым средством, например Акридерм ГК (бетаметазон + клотримазол + гентамицин).

Топические глюкокортикоиды применяют при лечении таких осложнений хронической венозной недостаточности (ХВН), как трофические нарушения кожи, варикозная экзема, гемосидероз, контактный дерматит и др. Их использование обусловлено подавлением воспалительных и токсико-аллергических реакций в мягких тканях, возникающих при тяжелых формах ХВН. В отдельных случаях местные глюкокортикоиды используют для подавления сосудистых реакций, возникающих во время флебосклерозирующего лечения. Наиболее часто для этого используются мази и гели, содержащие гидрокортизон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон, флуоцинолона ацетонид, мометазона фуроат и др.

Применение глюкокортикоидов в офтальмологии основано на их местном противовоспалительном, противоаллергическом, противозудном действии. Показаниями к назначению глюкокортикоидов являются воспалительные заболевания глаза неинфекционной этиологии, в т.ч. после травм и операций — ирит, иридоциклит, склерит, кератит, увеит и др. С этой целью используются: гидрокортизон, бетаметазон, дезонид, триамцинолон и др. Наиболее предпочтительно применение местных форм (глазные капли или суспензия, мази), в тяжелых случаях — субъконъюнктивальные инъекции. При системном (парентерально, внутрь) использовании глюкокортикоидов в офтальмологии следует помнить о высокой вероятности (75%) развития стероидной катаракты при ежедневном использовании в течение нескольких месяцев преднизолона в дозе более 15 мг (а также эквивалентных доз других препаратов), при этом риск возрастает с увеличением длительности лечения.

Глюкокортикоиды противопоказаны при острых инфекционных заболеваниях глаз. При необходимости, например при бактериальных инфекциях, используют комбинированные препараты, содержащие в своем составе антибиотики, такие как капли глазные/ушные Гаразон (бетаметазон + гентамицин) или Софрадекс (дексаметазон + фрамицетин + грамицидин) и др. Комбинированные препараты, в состав которых входят ГК и антибиотики, широко используются в офтальмологической и оториноларингологической практике. В офтальмологии — для лечения воспалительных и аллергических заболеваний глаз при наличии сопутствующей или подозреваемой бактериальной инфекции, например при некоторых видах конъюнктивита, в послеоперационном периоде. В оториноларингологии — при наружном отите; рините, осложненном вторичной инфекцией и пр. Следует иметь в виду, что один и тот же флакон препарата не рекомендуется использовать для лечения отита, ринита и заболеваний глаз во избежание распространения инфекции.

Препараты

Препаратов - 2564 ; Торговых названий - 209 ; Действующих веществ - 27

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует

Наверняка вы хоть раз слышали о стероидных гормонах. Наш организм беспрерывно вырабатывает их для регулирования процессов жизнедеятельности. В этой статье мы рассмотрим глюкокортикоиды - стероидные гормоны, которые образуются в коре надпочечников. Хотя больше всего нас интересуют их синтетические аналоги - ГКС. Что это в медицине? Для чего их используют и какой вред они наносят? Давайте посмотрим.

Общие сведения о ГКС. Что это в медицине?

Наш организм синтезирует такие стероидные гормоны, как глюкокортикоиды. Они продуцируются корой надпочечников, и их применение в основном связано с лечением надпочечниковой недостаточности. В наше время используют не только природные глюкокортикоиды, но и их синтетические аналоги - ГКС. Что это в медицине? Для человечества эти аналоги очень многое значат, так как оказывают на организм противовоспалительное, иммунодепрессивное, противошоковое, противоаллергическое действие.

Глюкокортикоиды стали применять в качестве лекарственных средств (далее в статье - ЛС) еще в 40-е годы ХХ века. К концу 30-х годов ХХ века ученые обнаружили стероидные гормональные соединения в коре надпочечников человека, и уже в 1937 году был выделен минералокортикоид дезоксикортикостерон. В начале 40-х годов также были выведены глюкокортикоиды гидрокортизон и кортизон. Фармакологические эффекты кортизона и гидрокортизона были настолько разнообразны, что было принято решение использовать их в качестве ЛС. Через некоторое время ученые осуществили их синтез.

Наиболее активный глюкокортикоид в огранизме человека - кортизол (аналог - гидрокортизон, цена которого - 100-150 рублей), его и считают основным. Также можно выделить менее активные: кортикостерон, кортизон, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокортикостерон.

Из всех естественных глюкокортикоидов качестве ЛС применение нашли только гидрокортизон и кортизон. Однако последний вызывает побочные явления чаще, чем какой-либо другой гормон, из-за чего в настоящее время его применение в медицине ограничено. На сегодняшний день из глюкокортикоидов используется только гидрокортизон или же его эфиры (гидрокортизона гемисукцинат и гидрокортизона ацетат).

Что касается глюкокортикостероидов (синтетических глюкокортикоидов), в наше время синтезирован целый ряд таких средств, среди которых можно выделить фторированные (флуметазон, триамцинолон, бетаметазон, дексаметазон и проч.) и нефторированные (метилпреднизолон, преднизолон, преднизон) глюкокортикоиды.

Такие средства активнее, чем их природные аналоги, и для лечения требуются меньшие дозы.

Механизм действия ГКС

Действие глюкокортикостероидов на молекулярном уровне не выяснено до конца. Ученые считают, что эти препараты действуют на клетки на уровне регуляции транскрипции генов.

Когда глюкокортикостероиды проникают внутрь клетки (через мембрану), они связываются с рецепторами и активируют комплекс «глюкокортикоид + рецептор», после чего он проникает в ядро клетки и взаимодействует с участками ДНК, которые расположены в промоторном фрагменте стероид-отвечающего гена (они еще называются глюкокортикоид-отвечающими элементами). Комплекс «глюкокортикоид + рецептор» способен регулировать (подавлять или, наоборот, активировать) процесс транскрипции некоторых генов. Именно это и приводит к супрессии или стимуляции образования м-РНК, а также изменению синтеза разных регуляторных ферментов и белков, опосредующих клеточные эффекты.

Различные исследования показывают, что комплекс «глюкокортикоид + рецептор» взаимодействует с разными факторами транскрипции, например, такими как ядерный фактор каппа В (NF-kB) или активаторный белок транскрипции (AP-1), которые регулируют гены, принимающие участие в иммунном ответе и воспалении (молекулы адгезии, гены цитокинов, протеиназ и проч.).

Основные эффекты ГКС

Эффекты глюкокортикостероидов на организм человека многочисленны. Эти гормоны оказывают антитоксическое, противошоковое, имуннодепрессивное, противоаллергическое, десенсибилизирующее и противовоспалительное действия. Давайте подробнее рассмотрим, как действуют ГКС.

• Противовоспалительное действие ГКС. Обусловлено подавлением активности фосфолипазы А 2. При угнетении этого фермента в организме человека происходит подавление либерации (освобождения) арахидоновой кислоты и торможение образования некоторых медиаторов воспаления (таких как простагландины, лейкотриены, тробоксан и т. д.). Более того, прием глюкокортикостероидов приводит к уменьшению экссудации жидкости, вазоконстрикции (сужению) капилляров, улучшению микроциркуляции в очаге воспаления.
• Противоаллергическое действие ГКС. Происходит в результате снижения секреции и синтеза медиаторов аллергии, уменьшения циркулирующих базофилов, торможения высвобождения гистамина из базофилов и сенсибилизированных тучных клеток, уменьшения количества В- и Т-лимфоцитов, снижения чувствительности клеток к медиаторам аллергии, изменения иммунного ответа организма, а также угнетения антителообразования.
• Иммунодепрессивная активность ГКС. Что это в медицине? Это значит, что препараты тормозят иммуногенез, подавляют продукцию антител. Глюкокортикостероиды тормозят миграцию стволовых клеток костного мозга, подавляют активность В- и Т-лимфоцитов, угнетают высвобождение цитокинов из макрофагов и лейкоцитов.
• Антитоксическое и противошоковое действие ГКС. Этот эффект от гормонов обусловлен повышением артериального давления у человека, а также активацией ферментов печени, которые участвуют в метаболизме ксено- и эндобиотиков.
• Минералокортикоидная активность. Глюкокортикостероиды обладают способностью задерживать натрий и воду в организме человека, стимулировать выведение калия. В этом синтетические заменители не так хороши, как природные гормоны, но все же такое действие на организм они оказывают.

Фармакокинетика

Если во время применения ГКС пациент переносит инфекционное заболевание (ветряную оспу, корь и т. д.), оно может протекать очень тяжело.

При лечении ГКС больных с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит, болезни кишечника, системная красная волчанка и т. д.) могут наблюдаться случаи появления стероидной резистентности.

Пациентам, получающим пероральные глюкокортикостероиды длительное время, стоит периодически сдавать анализ кала на скрытую кровь и проходить фиброэзофагогастродуоденоскопию, так как стероидные язвы во время лечения ГКС могут и не беспокоить.

У 30-50% пациентов, проходящих лечение глюкокортикостероидами длительное время, развивается остеопороз. Как правило, поражает он стопы, кисти, кости таза, ребра, позвоночник.

Взаимодействие с другими препаратами

Все глюкокортикостероиды (классификация здесь не имеет значения) при контакте с другими ЛС дают определенный эффект, и не всегда этот эффект положителен для нашего организма. Вот что нужно знать перед применением глюкокортикостероидов совместно с другими препаратами:

1. ГКС и антациды - всасывание глюкокортикостероидов уменьшается.
2. ГКС и барбитураты, дифенин, гексамидин, димедрол, карбамазепин, рифампицин - биотрансформация глюкокортикостероидов в печени увеличивается.
3. ГКС и изониазид, эритромицин - биотрансформация глюкокортикостероидов в печени уменьшается.
4. ГКС и салицилаты, бутадион, барбитураты, дигитоксин, пенициллин, хлорамфеникол - у всех указанных препаратов усиливается элиминация.
5. ГКС и изониазид - нарушения психики человека.
6. ГКС и резерпин - появление депрессивного состояния.
7. ГКС и трициклические антидепрессанты - повышается внутриглазное давление.
8. ГКС и адреномиметики - действие этих препаратов усиливается.
9. ГКС и теофиллин - противовоспалительное действие глюкокортикостероидов усиливается, развиваются кардиотоксические эффекты.
10. ГКС и диуретики, амфотерицин, минералокортикоиды - повышается риск появления гипокалиемии.
11. ГКС и фибринолитики, бутадин, ибупрофен, - могут последовать геморрагические осложнения.
12. ГКС и индометацин, салицилаты - такое сочетание может привести к язвенному поражению пищеварительного тракта.
13. ГКС и парацетамол - токсичность этого препарата повышается.
14. ГКС и азатиоприн - повышается риск появления катаракты, миопатий.
15. ГКС и меркаптопурин - сочетание может привести к повышению концентрации мочевой кислоты в крови.
16. ГКС и хингамин - усиливаются нежелательные эффекты данного препарата (помутнение роговицы, миопатия, дерматит).
17. ГКС и метандростенолон - усиливаются нежелательные эффекты глюкокортикостероидов.
18. ГКС и препараты железа, андрогены - повышение синтеза эритропоэтина, а на этом фоне и усиление эритропоэза.
19. ГКС и сахаропонижающие препараты - практически полное снижение их эффективности.

Заключение

Глюкокортикостероиды - препараты, без которых современная медицина вряд ли обойдется. Они применяются как для лечения очень тяжелых стадий болезней, так и просто для усиления действия какого-либо препарата. Однако, как и все лекарственные средства, глюкокортикостероиды побочные эффекты и противопоказания тоже имеют. Не стоит забывать об этом. Выше мы перечислили все случаи, когда не стоит применять глюкокортикостероиды, а также предоставили список взаимодействия ГКС с другими ЛС. Также здесь был подробно описан механизм действия ГКС и все их эффекты. Теперь все, что вам нужно знать о ГКС, находится в одном месте - этой статье. Однако ни в коем случае не начинайте лечение только после прочтения общей информации о ГКС. Эти препараты, конечно, можно приобрести и без рецепта врача, но зачем вам это? Перед применением любых лекарственных средств нужно сначала обратиться к специалисту. Будьте здоровы и не занимайтесь самолечением!

Глюкокортикостероиды – это группа препаратов синтетического или натурального происхождения (аналоги эндогенных гормонов), принадлежащие к подклассу гормонов коры надпочечников. Оказывает антитоксическое, противошоковое, иммунодепрессивное, десенсибилизирующее и противовоспалительное действия.

Список препаратов

К группе глюкокортикостероидов относится много различных веществ, вот некоторые из них:

• Алклометазон (к примеру, препарат Афлодерм);
• Беклометазон дипропионат (Беклазон Эко, Альдецин, Беклоджет, Кленил и др.);
• Бетаметазон (Белодерм, Белогент, Дипроспан, Насобек, Целестон и др.);
• Будесонид (Пульмикорт, Флуметазон, Серетид и др.);
• Дексаметазон (Максидекс, Амбене, Полидекса, Макситрол и др.);
• Гидрокортизон (Кортеф, Оксикорт и др.);
• Метилпреднизолон (Метипред, Адвантан и др.);
• Мометазона фуроат (Назонекс, Момат, Элоком и др.);
• Преднизолон (Дермозолон, Ауробин и др.);
• Триамцинолона ацетонид (Полькортолон, Кеналог, Фторокорт и др.);
• Флутиказона пропионат (Фликсотид, Фликсоназе и др.);
• Флуокортолон (Ультрапрокт и др.).

Глюкокортикостероиды делят на три группы: короткого, среднего и длительного действия.

Механизм действия и свойства

Глюкокортикостероиды по своей химической природе являются стероидами. В организме животного и человека местом их образования является кора надпочечников. Биологическое значение этих веществ заключается в их способности повышать устойчивость организма к влиянию различных стрессовых факторов.

Глюкокортикостероиды воздействуют на процессы водного, белкового, минерального и углеводного обменов в организме.

Созданные в искусственных условиях, лекарственные препараты глюкокортикостероиды действуют как мощные противошоковые, антитоксические, иммунодепрессивные, десенсибилизирующие и противовоспалительные средства.

Механизм действия глюкокортикостероидов обусловлен их способностью диффузно проникать в цитоплазму сквозь клеточные мембраны. Там, связываясь с определенными внутриклеточными рецепторами, они оказывают влияние на синтез белка. Гормоны угнетают гиалуронидазу и фосфолипазу А2, которые являются одними из главных ферментов воспаления.

Глюкокортикостероиды стабилизируют мембраны клеток, за счет чего притупляется высвобождение из тучных клеток таких биологически активных веществ, как тромбоксан, лейкотриены и гистамин. Препараты также значительно замедляют образование противовоспалительных цитокинов из арахидоновой кислоты.

Антитоксическое и противошоковое действие глюкокортикостероидов заключается в:

• повышении артериального давления (увеличивается концентрация циркулирующих в крови катехоламинов, восстанавливается чувствительность к ним антидепрессантов, сужаются сосуды);
• уменьшении проницаемости сосудов;
• стимуляции ферментов печени, которые принимают участие в биотрансформации эндо- и ксенобиотиков.

Глюкокортикостероиды активизируют катаболизм белков и глюконеогенез печени, продуцируя тем самым высвобождение аминокислот (субстратов глюконеогенеза) из периферических тканей. В результате этих процессов развивается гипергликемия.

Глюкокортикостероиды оказывают анаболическое воздействие на белковый обмен в печени и катаболическое – в мышцах, костях, коже, лимфоидной и жировой тканях.

Препараты глюкокортикостероиды усиливают липолитический эффект гормона роста и катехоламинов, снижают потребление и выброс глюкозы жировой тканью. Преизбыток данных гормонов стимулирует липолиз в конечностях и липогенез – на теле и лице, а также способствует повышению уровня свободных жирных кислот в плазме.

Биологический эффект от применения глюкокортикостероидов сохраняется длительное время.

Показания к применению

При лечении глюкокортикостероидами используют пероральные, интраназальные, парентеральные (ингаляции и инъекции) формы препаратов.

В виде уколов и таблеток медикаменты назначают в следующих случаях:

• Болезнь Крона;
• Неспецифический язвенный колит;
• Интерстициальные болезни легких;
• Острый респираторный дистресс-синдром;
• Тяжелая пневмония;
• Хронические обструктивные заболевания легких;
• Бронхиальная астма;
• Подострый тиреоидит;
• Врожденная дисфункция коры надпочечников;
• Острая надпочечниковая недостаточность;
• Заместительная терапия вторичной хронической и первичной надпочечниковой недостаточности.

Интраназальные препараты глюкокортикостероидов назначают при вазомоторном (идиопатическом) рините, неаллергическом рините, сопровождающемся эозинофилией, полипозе носа, персистирующем (круглогодичном) и интермиттирующем (сезонном) аллергическом рините.

Отмечена высокая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов при лечении хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы.

Противопоказания

Противопоказаниями к глюкокортикостероидам являются:

• Глаукома;
• Болезни роговицы, сочетающиеся с нарушениями эпителия;
• Грибковые или вирусные заболевания глаз;
• Гнойные инфекции;
• Период вакцинации;
• Сифилис;
• Активная форма туберкулеза;
• Герпес;
• Системный микоз;
• Психические заболевания, имеющие продуктивную симптоматику;
• Тяжелая почечная недостаточность;
• Артериальная гипертензия;
• Тромбоэмболия;
• Период грудного вскармливания;
• Язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
• Сахарный диабет;
• Болезнь Иценко-Кушинга.

Противопоказания к глюкокортикостероидам в интраназальной форме:

• Повышенная чувствительность;
• Геморрагический диатез;
• Частые носовые кровотечения.

Побочные действия

При применении глюкокортикостероидов могут наблюдаться побочные реакции со стороны организма:

• Центральная нервная система: психозы, депрессия, эйфория, бессонница, повышенная возбудимость;
• Сердечно-сосудистая система: тромбоэмболия, тромбозы глубоких вен, повышенное артериальное давление, миокардиодистрофия;
• Система пищеварения: жировая дистрофия печени, панкреатит, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, стероидные язвы кишечника и желудка;
• Органы чувств: глаукома;
• Эндокринная система: синдром Кушинга, ожирение, сахарный диабет;
• Кожные покровы: алопеция, стрии, истончение кожи;
• Костно-мышечная система: гипотрофия мышц, миопатия, задержка роста (у детей), остеопороз;
• Репродуктивная система: гирсутизм, расстройства сексуальной функции и менструального цикла.

Возможны также местные побочные эффекты при применении ингаляционных и интраназальных глюкокортикостероидов.

Дополнительная информация

Во время лечения глюкокортикостероидами отмечается более тяжелое протекание ветряной оспы и кори.

Людям, которые принимают иммунодепрессивные дозы вещества, нельзя вводить живые вакцины.

В большинстве случаев при длительном применении пероральных и интраназальных глюкокортикостероидов у пациентов развивается остеопороз.

Глюкокортикоидные средства (ГКС) занимают особое место не только в аллергологии и пульмонологии, но и в целом в медицине. Нерациональное назначение ГКС может привести к появлению большого количества побочных эффектов и резко изменить качество и образ жизни больного. В таких случаях риск осложнений от назначения ГКС значительно превышает тяжесть самого заболевания. С другой стороны, страх перед гормональными препаратами, возникающий не только у больных, но и у малокомпетентных медицинских работников, является второй крайностью данной проблемы, требующей повышения квалификации врачей и проведения специальной работы среди контингента больных, нуждающихся в назначении глюкокортикоидной терапии. Таким образом, основной принцип терапии ГКС состоит в достижении максимального эффекта при использовании минимальных доз; при этом необходимо помнить, что применение недостаточных доз увеличивает сроки лечения и соответственно повышает вероятность развития побочных эффектов.

Классификация. ГКС классифицируются на препараты короткого, промежуточного и длительного действия в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после приема разовой дозы (табл. 2).

Таблица 2. Классификация ГКС по продолжительности действия

Препарат		Эквивалент ная доза	ность ГКС	Минерало кортикоидная активность
Короткого действия:
Кортизол (гидрокортизон)
Кортизон
Преднизон
Средней продолжительности действия
Преднизолон
Метилпреднизолон
Триамцинолон
Длительного действия
Бекламетазон
Дексаметазон

Более 40 лет на рынке широко используются глюкокортикоидные препараты с высокой активностью при их местном использовании. Созданный новый класс ГКС для ингаляционной терапии должен отвечать следующим требованиям: с одной стороны, иметь высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам и, с другой стороны, крайне низкую биодоступность, снижение которой может быть достигнуто уменьшением липофильности ГКС и соответственно степени всасывания. Ниже приводится классификация ГКС по способу применения с указанием форм выпуска, торговых названий и дозовых режимов (табл. 3).

Таблица 3 . Классификация ГКС по способу введения

Препарат	Торговые названия		Формы выпуска
ГКС для перорального использования
Бетаметазон	Целестон		Таб.0,005 № 30
Дексаметазон	Дексазон Дексамед Фортекортин Дексаметазон		Таб.0,005 № 20 Таб.0,005 № 10 и № 100 Таб.0,005 № 20 и № 100, таб. 0, 0015 № 20 и № 100, эликсир 100 мл во флаконе (5 мл = 500 мкг) Таб. 0,005 № 100 Таб.0,005 № 20, 0,0015 №50 и 0,004 №50 и 100 Таб.0,005 № 20 и № 1000
Метил-преднизолон	Метипред		Таб.0,004 №30 и №100, таб. 0,016 № 50, таб. 0,032 №20 и таб.0,100 №20 Таб.0,004 №30 и 100, таб.0,016 № 30
Преднизолон	Преднизолон Декортин Н Медопред Преднизол		Таб.0,005 № 20, №30, № 100, № 1000 Таб.0,005 №50 и № 100, таб.0,020 №10, №50, №100, таб.0,05 №10 и №50 Таб.0,005 №20 и №100 Таб.0,005 №100
Преднизон	Апо-преднизон		Таб.0,005 и 0,05 № 100 и №1000
Триамцинолон	Полькортолон Триамцинолон Берликорт Кенакорт		Т аб.0,004 №20 Таб.0,002 и 0,004 №50, 100, 500 и 1000 Таб.0,004 № 25 Таб.0,004 № 100 Таб.0,004 № 50 Таб.0,004 № 100
ГКС для инъекций
Бетаметазон	Целестон		В 1 мл 0,004, № 10 ампул по 1 мл
Дексаметазон	Дексавен Дексабене Дексазон Дексамед Дексаметазон Фортекортин моно		В 1 мл 0,004, № 10 ампул по 1 и 2 мл В 1 мл 0,004 , во флаконе 1 мл В 1 мл 0,004, №3 ампулы по1мл и 2 мл В 1 мл 0,004, № 25 ампул по 1 мл В 2 мл 0,008, № 10 ампул по 2 мл В 1 мл 0,004, № 5 ампул по 1 мл В 1 мл 0,004, № 10 ампул по 1 мл В 1 мл 0,004, № 100 ампул по 1 мл В 1 мл 0,004, №3 ампулы по 1мл и 2 мл, в 1 мл 0,008, №1 ампула по 5 мл
Гидрокортизон	Гидрокортизон Солу-кортеф Сополькорт Н		Суспензия во флаконах, в 1 флаконе 5 мл (125 мг)* Лиофилизированный порошок во флаконах, в 1 флаконе 2 мл (100 мг) Раствор для инъекций, по 1 мл в ампуле (25 мг) и по 2 мл (50 мг)
Преднизолон	Метипред Солу-медрол		Суспензия для инъекций, по 1 мл в ампуле (40 мг) Лиофилизированный порошок во флаконах, в 1 флаконе 40, 125, 250, 500 или 1000 мг Сухое вещесто с растворителем в ампулах № 1 или № 3 по 250 мг, № 1 по 1000 мг
Преднизолон	Медопред Преднизол Преднизолон хафслунд никомед Преднизолон Преднизолон ацетат Преднизолон гемисукцинат Солю-декортин Н		В 1 мл 0,020, № 10 ампул по 2 мл В 1 мл 0,030, № 3 ампулы по 1 мл В 1 мл 0,025, №3 ампулы по 1 мл В 1 мл 0,030, №3 ампулы по 1 мл В 1 мл 0,025, №10 или №100 ампул по 1 мл В 5 мл 0,025, № 10 лиофилизиро-ванный порошок в ампулах по 5 мл В 1 ампуле 0,010, 0,025, 0,050 или 0,250, № 1 или №3 ампулы
Триамцинолон	Триам-денк 40 для инъекций Триамцинолон		В 1 мл 0,010 или 0,040 во флаконах В 1 мл 0,040, № 100 суспензия в ампулах В 1 мл 0,010 или 0,040, суспензия в ампулах
Депо – форма: Триамцинолон	Триамцинолон ацетонид		В 1 мл 0,040, №5 в ампулах по 1 мл В 1 мл 0,010, 0,040 или 0,080, суспензия в ампулах
Депо-форма: Метилпреднизолона ацетат	Депо-медрол Метилпредни-золона ацетат		В 1 мл 0,040, флаконы по 1, 2 или 5 мл В 1 мл 0,040, № 10 ампул, по 1 мл суспензии в ампуле
Сочетание депо-формы и быстродействующей формы
Бетаметазон	Дипроспан Флостерон		В 1 мл 0,002 динитрата фосфата и 0,005 дипропионата, № 1 или 5 ампул по 1 мл Состав аналогичен дипроспану
ГКС для ингаляций
Бекламетазон	Альдецин Беклазон Бекломет-Изихейлер Бекодиск Беклокорт Беклофорт Плибекорт		В 1 дозе 50, 100 или 250 мкг, в аэрозоле 200 доз В 1 дозе 200 мкг, в Изихейлере 200 доз В 1 дозе 100 мкг или 200 мкг, в дискхалере 120 доз В 1 дозе 50 мкг, в аэрозоле 200 доз В 1 дозе 50 мкг (мите), в аэрозоле 200 доз и 250 мкг (форте), в аэрозоле 200 доз В 1 дозе 250 мкг, в аэрозоле 80 или 200 доз В 1 дозе 50 мкг, в аэрозоле 200 доз
Будесонид	Бенакорт Пульмикорт Будесонид		В 1 дозе 200 мкг, в ингаляторе «Циклохалер» 100 или 200 доз В 1 дозе 50 мкг, в аэрозоле 200 доз и в 1 дозе 200 мкг, в аэрозоле 100 доз Аналогичны пульмикорту
Флутиказон	Фликсотид		В 1 дозе 125 или 250 мкг, в аэрозоле 60 или 120 мкг; порошок для ингаляций в ротадисках: блистерах 4 х 15, в 1 дозе 50, 100, 250 или 500 мкг
Триацинолон	Азмакорт		В 1 дозе 100 мкг, в аэрозоле 240 доз
ГКС для интраназального применения
Беклометазон	Альдецин Беконазе	Тот же (см. выше) аэрозоль с носовым мундштуком В 1 дозе 50 мкг, водный аэрозоль на 200 доз для интраназального применения В 1 дозе 50 мкг, в аэрозоле 50 доз
Флунизолид	Синтарис	В 1 дозе 25 мкг, в аэрозоле 200 доз
Флутиказон	Фликсоназе	В 1 дозе 50 мкг, в водном спрее для интраназального применения 120 доз
Мометазон	Назонекс	В 1 дозе 50 мкг, в аэрозоле 120 доз
ГКС для местного применения в офтальмологии
	Пренацид	Капли глазные 10 мл во флаконе (1 мл = 2,5 мг), мазь глазная 10,0 (1,0 = 2,5 мг)
Дексаметазон	Дексаметазон	Капли глазные 10 и 15 мл во флаконе (1 мл = 1 мг), взвесь глазная 10 мл во флаконе (1 мл = 1 мг)
Гидрокортизон	Гидрокортизон	Мазь глазная в тюбике 3,0 (1,0 = 0,005)
Преднизолон	Преднизолон	Взвесь глазная во флаконе 10 мл (1 мл = 0,005)
Комбинирован. препараты: С дексаметазоном, фрамицетином и грамицидином С дексаметазоном и неомицином	Софрадекс Дексона
ГКС для местного применения в стоматологии
Триамцинолон	Кеналог орабейз	Паста для местного применения в стоматологии (1,0 = 0,001)
ГКС для местного применения в гинекологии
Комбинирован. препараты: С преднизолоном	Тержинан	Таблетки вагинальные по 6 и 10 штук, в составе которых преднизолона 0,005, тернидазола 0,2, неомицина 0,1, нистатина 100 000 Ед
ГКС для использования в проктологии
Комбинирован. препараты: С преднизолоном С гидрокор-тизоном	Ауробин Постеризан форте Проктоседил	Мазь по 20, в тюбиках (1,0 = преднизолона 0,002, лидокаина 0,02, d-пантетола 0,02, триклозана 0,001) Свечи ректальные № 10 , (1,0 = 0,005) Мазь 10,0 и 15,0 в тюбике (1,0 = 5,58 мг), капсулы ректальные № 20, в 1 капсуле 2,79 мг
ГКС для наружного применения
Бетаметазон	Бетновейт Дипролен Целестодерм -В	Крем и мазь по 15,0 в тубах (1,0 = 0,001) Крем и мазь по 15,0 и 30,0 в тубах (1,0 = 0,0005) Крем и мазь по 15,0 и 30,0 в тубах (1,0 = 0,001)
Бетаметазон + Гентамицин	Дипрогент	Мазь и крем по 15,0 и 30,0 в тубах (1,0 = 0,0005)
Бетаметазон + Клотримазол	Лотридерм	Мазь и крем по 15,0 и 30,0 в тубах (1,0 = 0,0005, клотримазола 0,01)
Бетаметазон + Ацетилсалициловая кислота	Дипросалик	Мазь по 15,0 и 30,0 в тубах (1,0 = 0,0005, салициловой кислоты 0,03); Лосьон 30 мл во флаконе (1 мл = 0,0005, салициловой кислоты 0,02)
Будезонид		Мазь и крем по 15,0 в тубах (1,0 = 0,00025)
Клобетазол	Дермовейт	Крем и мазь по 25,0 в тубах (1,0 = 0,0005)
Флутиказон	Кутивейт	Мазь по 15,0 в тубах (1,0 = 0,0005) и крем по 15,0 в тубах (1,0 = 0,005)
Гидрокортизон	Латикорт	Мазь 14,0 в тубах (1,0 = 0,01) Мазь, крем или лосьон по 15 мл (1,0 = 0,001) Мазь, крем или липокрем 0,1% по 30,0 в тубах (1,0 = 0,001), лосьон 0,1% по30 мл (1мл = 0,001)
Гидрокортизон + натамицин + Неомицин	Пимафукорт	Мазь и крем по 15,0 в тубах (1,0 = 0,010), лосьон по 20 мл во флаконе (1,0 = 0,010)
Мазипредон	Деперзолон	Мазь эмульсионная по 10,0 в тубах (1,0 = 0,0025)
Мазипредон + Миконазол	Микозолон	Мазь по 15,0 в тубах (1,0 = 0,0025, миконазола 0,02)
Метил-преднизолон	Адвантан
Мометазон		Мазь, крем по 15,0 в тубах и лосьон по 20 мл (1,0 = 0,001)
Предникарбат	Дерматол	Мазь и крем по 10,0 в тубах (1,0 = 0,0025)
Преднизолон + Клиохинол	Дермозолон	Мазь по 5,0 в тубах (1,0 = 0,005 и клиохинола 0,03)
Триамцинолон	Триакорт Фторокорт	Мазь по 10,0 в тубах (1,0 = 0,00025 и 1,0 = 0,001) Мазь по 15,0 в тубах (1,0 = 0,001)

Механизм действия ГКС: Расшифровка реализации противовоспалительного эффекта ГКС чрезвычайно сложна. В настоящее время считается, что ведущим звеном в действии ГКС на клетку является их влияние на активность генетического аппарата. Различные классы ГКС в той или иной степени связываются со специфическими рецепторами, расположенными на цитоплазматической или цитозольной мембране. Например, кортизол (эндогенный ГКС, с выраженной минералокортикоидной активностью) имеет преимущественное связывание с рецепторами цитоплазматической мембраны, а дексаметазон (синтетический ГКС, характеризующийся минимальной минералокортикоидной активностью) в большей степени связывается с цитозольными рецепторами. После активного (в случае с кортизоном) или пассивного (в примере с дексаметазоном) проникновения ГКС в клетку, в комплексе, образованном ГКС, рецептором и белком-переносчиком, происходит структурная перестройка, позволяющая ему взаимодействовать с определенными участками ядерной ДНК. Последнее обусловливает увеличение синтеза РНК, что и является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней. Определяющим в механизме противовоспалительного эффекта ГКС является их способность стимулировать синтез одних (липомодулин) и тормозить синтез других (коллаген) белков в клетках. Липомодулин блокирует фосфолипазу А2 клеточных мембран, ответственную за высвобождение фософолипидсвязанной арахидоновой кислоты. Соответственно стимулируется и образование из арахидоновой кислоты активных противовоспалительных липидов-простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Угнетение лейкотриена В4 снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриенов С4 и D4 уменьшает контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в дыхательных путях. Кроме того, ГКС подавляют образование некоторых цитокинов, участвующих в воспалительных реакциях при бронхиальной астме. Также одной из составляющих противовоспалительное действие ГКС является стабилизация лизосомальных мембран, обеспечивающая снижение проницаемости капиллярного эндотелия, улучшение микроциркуляции и уменьшение экссудации лейкоцитов и тучных клеток.

Противоаллергическое действие ГКС многофакторно и включает в себя: 1) способность снижать количество циркулирующих базофилов, что приводит к уменьшению выделения медиаторов аллергических реакций немедленного типа; 2) прямое ингибирование синтеза и секреции медиаторов аллергических реакций немедленного типа вследствие повышения внутриклеточного цАМФ и уменьшения цГМФ; 3) уменьшение взаимодействия медиаторов аллергии с эффекторными клетками.

В настоящее время механизмы противошокового эффекта глюкокортикоидов полностью не расшифрованы. Однако доказано резкое повышение концентрации эндогенных глюкокортикоидов в плазме при шоках различной этиологии, значительное снижение резистентности организма к шокогенным факторам при угнетении гипаталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Очевидным является и практикой подтвержденная высокая эффективность ГКС при шоках. Считается, что ГКС восстанавливают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, что, с одной стороны, опосредует бронхолитическое действие ГКС и поддержание системной гемодинамики, а с другой стороны, развитие побочных эффектов: тахикардии, артериальной гипертензии, возбуждения Ц.Н.С.

Влияние ГКС на обмен веществ. Метаболизм углеводов . Усиливается глюконеогенез и снижается утилизация глюкозы в тканях вследствие антагонизма с инсулином, в результате чего может развиваться гипергликемия и глюкозурия. Метаболизм белков . Стимулируются анаболические процессы в печени и катаболические в других тканях, в плазме крови снижается содержание глобулинов. Метаболизм липидов . Стимулируется липолиз, усиливается синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяется жир с преимущественным отложением в области плечевого пояса, лица, живота, регистрируется гиперхолестеринемия. Водно-электролитный обмен. Вследствие минералокортикоидной активности происходит задержка ионов натрия и воды в организме, увеличивается выведение калия. Антагонизм ГКС по отношению к витамину D обусловливает вымывание Ca 2+ из костей и повышение его почечной экскреции.

Другие эффекты ГКС. ГКС тормозят рост фибробластов и синтез коллагена, вызывают снижение ретикулоэндотелиального клиренса клеток с антителами, уменьшают уровень иммуноглобулинов без влияния на выработку специфических антител. В высоких концентрациях ГКС стабилизируют мембраны лизосом, повышают гемоглобин и количество эритроцитов периферической крови.

Фармакокинетика. ГКС для системного применения плохо растворимы в воде, хорошо – в жирах. Незначительные изменения в химической структуре могут привести к существенному изменению степени абсорбции и продолжительности действия. В плазме 90% кортизола обратимо связывается с белками 2-х типов – глобулином (гликопротеином) и альбуминами. Глобулины имеют высокий аффинитет, но низкую связывающую способность, в то время как альбумины, наоборот, имеют низкий аффинитет, но высокую связывающую способность. Метаболизм ГКС осуществляется несколькими путями: основной – в печени, другой – во внепеченочных тканях и даже в почках. Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГКС до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином. Гипотиреоз, цирроз сопутствующее лечение эритромицином или олеандомицином ведет к снижению печеночного клиренса ГКС. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким альбумином сыворотке в плазме циркулирует значительно больше несвязанной формы преднизолона. Не существует корреляции между Т 1/2 и продолжительностью физиологического действия конкретного препарата ГКС. Различная активность ГКС определяется разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть кортизола находится в связанном состоянии, тогда как 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона. Самой большой активностью обладают фторированные соединения (метазоны). Беклометазон содержит в качестве галогена хлор и особенно показан для локального эндобронхиального применения. Именно этерификация позволила получить препараты с пониженной всасываемостью для локального применения в дерматологии (флюоцинолона пивалат). Сукцинаты, или ацетониды, водорастворимы и применяются в виде препаратов для инъекций (преднизолона сукцинат, триамцинолона ацетонид).

Критерии эффективности при пероральном использовании преднизолона такие же, как и у кромогликата.

Критерии безопасности при системном использовании глюкокортикостероидов следующие:

1) Отсутствие 1 инфекционного заболевания, в том числе туберкулеза, из-за подавления иммунного ответа;

2) Отсутствие остеопороза, в том числе у женщин в постменопаузе, из-за опасности переломов;

3) Соблюдение в достаточной степени активного образа жизни и отсутствие остеомиелита из-за угрозы асептических некрозов костей;

4) Контроль гликемического профиля и исключение сахарного диабетаиз-за возможности осложнений в виде кетоацидоза, гиперосмолярной комы;

5) Учет психического статуса из-за возможности развития «стероидного» психоза;

6) Контроль уровня артериального давления и водно-электролитного баланса ввиду задержки натрия и воды;

7) Отсутствие в анамнезе пептической язвы, а также угрозы желудочно-кишечного кровотечения из-за нарушения темпов репарации слизистой ЖКТ;

8) Отсутствие глаукомы из-за возможности провокации глаукоматозных кризов;

9) Отсутствие поверхностных ран, свежих послеоперационных рубцов, ожоговых повреждений из-за подавления фиброплазии;

10) Отсутствие пубертатного периода из-за прекращения роста и исключение беременности из-за вероятного тератогенного воздействия.

Особенности перорального применения ГКС .

Предпочтение при выборе отдают быстродействующим препаратам со средней продолжительностью действия, имеющим 100% биодоступность при пероральном использовании и в меньшей степени угнетающим гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систему. Короткий курс (3-10 дней) может быть назначен для достижения оптимального эффекта в начале длительного курса терапии при постепенном ухудшении состояния больного или для быстрого купирования тяжелого приступа. Для лечения тяжелой формы бронхиальной астмы может потребоваться длительная терапия ГКСпо одной из следующих схем:

 Непрерывная схема (используется наиболее часто), при этом 2/3 суточной дозы назначают утром, а 1/3 – днем. Из-за опасности повышения агрессии кислотно-петического фактора в условиях снижения темпов репарации слизистой ЖКТ рекомендуется назначать ГКС после приема пищи, в некоторых случаях под прикрытием антисекреторных препаратов и средств, улучшающих репаративные процессы в слизистой ЖКТ. Однако сочетание приема с антацидными средствами нецелесообразно, так как последние снижают абсорбцию ГКС на 46-60%.

 Альтернирующая схема предполагает прием удвоенной поддерживающей дозы препарата однократно утром через день. Такой способ позволяет значительно уменьшить риск развития побочных эффектов при сохранении эффективности выбранной дозы.

 Интермитирующая схема подразумевает использование ГКС короткими курсами по 3-4 дня с 4-дневными интервалами между ними.

При наличии показаний назначают пробный двухнедельный курс ГКС в расчете на преднизолон от 20 до 100 мг (чаще 40 мг). Дальнейшее лечение этими препаратами проводят только в том случае, если при повторном исследовании через 3 недели выявлено значительное улучшение функции внешнего дыхания: увеличение ОФВ 1 не менее чем на 15% и увеличение ФЖЕЛ на 20%. В последующем дозу снижают до минимальной эффективной, предпочтение отдают альтернирующей схеме приема. Минимально эффективную дозу подбирают путем последовательного снижения начальной дозы на 1 мг каждые 4-6 дней при внимательном наблюдении за больным. Поддерживающая доза преднизолона обычно составляет 5-10 мг, доза ниже 5 мг в большинстве случаев неэффективна. Системная терапия ГКС в 16% случаев приводит к развитию побочных эффектов и осложнений. После прекращения приема ГКС функция коры надпочечников восстанавливается постепенно, в течение 16-20 недель. Системные ГКС при возможности заменяют ингаляционными формами .

Критерии эффективности использования ингаляционных ГКС такие же, как и у прочих средств базисной терапии больных бронхиальной астмой.

Критерии безопасности при применении ингаляционных ГКС следующие:

1) Введение препарата в минимально эффективной дозе, посредством спейсеров или турбохайлеров, при постоянном контроле за состоянием слизистой полости рта ввиду возможности развития орофарингеального кандидоза; в редких случаях – профилактический прием антифунгальных средств;

2) Отсутствие профессиональных ограничений, связанных с угрозой появления охриплости голоса (возможно из-за локальной стероидной миопатии мышц гортани, проходящей после отмены препарата); подобный побочный эффект реже регистрируется на порошкообразные ингаляционные формы;

3) Отсутствие кашля и раздражения слизистой (в основном из-за добавок, входящих в состав аэрозоля).

Условия применения ингаляционных ГКС и особенности отдельных препаратов.

Ингаляционная доза беклометазона (бекотида) 400 мкг эквивалентна примерно 5 мг преднизолона, принятого внутрь. При эффективной поддерживающей дозе преднизолона 15 мг пациентов можно полностью перевести на лечение ингаляционными ГКС. При этом дозу преднизолона начинают снижать не ранее чем через неделю после присоединения ингаляционных препаратов. Угнетение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы происходит при ингаляции беклометазона в дозе, превышающей 1500 мкг/сут. Если состояние пациента ухудшается на фоне поддерживающей дозы ингаляционного ГКС, требуется увеличивать дозу. Максимально возможная доза 1500 мкг/кг,.если и в этом случае нет терапевтического эффекта, необходимо присоединить пероральный ГКС.

Беклофорт – препарат бекламетазона повышенной дозировки (200 мкг в одной дозе).

Флунисолид (ингакорт) в отличие от беклометазона уже с момента введения находится в биологически активной форме и поэтому сразу проявляет свое действие в органе-мишени. В сравнительных исследованиях по эффективности и переносимости беклометазона в дозе по 100 мкг 4 раза в сутки и флунисолида в дозе 500 мкг два раза в день последний оказался значительно более эффективным. Флунисолид оснащен специальным спейсером, который обеспечивает более «глубокое» проникновение препарата в бронхи за счет вдоха большей части мелких частиц. При этом наблюдается снижение частоты орофарингеальных осложнений, уменьшение горечи во рту и кашля, раздражения слизистой и охриплости голоса. Кроме того, наличие спейсера делает возможным использование дозированных аэрозолей у детей, пожилых лиц и у пациентов с затрудненным координированием процесса вдоха и ингаляции препарата.

Триамцинолон ацетонид (азмакорт) наиболее часто используется в США. Достаточно широкий диапазон используемых доз (от 600 мкг до 1600 мкг в 3-4 приема) позволяет использовать этот препарат у больных с наиболее тяжелым течением астмы.

Будесонид относится к препаратам пролонгированного действия и по сравнению с беклометазоном активнее по противовоспалительной активности в 1,6-3 раза. Представляет интерес то, что препарат выпускается в 2-х лекарственных формах для ингаляционного использования. Первая – традиционный дозированный ингалятор, содержащий 50 и 200 мкг будесонида в одном вдохе. Вторая форма – турбохалер, специальное ингаляционное приспособление, обеспечивающее введение препарата в порошкообразном виде. Создаваемый благодаря оригинальной конструкции турбохалера поток воздуха захватывает мельчайшие частицы порошка препарата, что приводит к значительному улучшению проникновения будесонида в бронхи мелкого калибра.

Флютиказона пропионат (фликсотид) ингаляционный ГКС с большей противовоспалительной активностью, выраженным аффинитетом к глюкокортикоидным рецепторам, меньшим проявлением системных побочных эффектов. Особенности фармакокинетики препарата находят отражение в высокой пороговой дозе – 1800-2000 мкг, только при превышении которой, могут развиваться системные побочные реакции.

Таким образом, ингаляционные ГКС являются одними из самых эффективных средств терапии больных с бронхиальной астмой. Их использование ведет к уменьшению симптомов и обострений бронхиальной астмы, улучшению функциональных легочных показателей, уменьшению бронхиальной гиперреактивности, снижению потребности в приеме бронхорасширяющих препаратов короткого действия, а также улучшению качества жизни больных бронхиальной астмой.

Таблица 4. Расчетные эквивалентные дозы (мкг) ингаляционных

Для лечения почечных заболеваний используют разные группы препаратов. Одними из них являются глюкокортикостероиды. Лекарства оказывают разностороннее действие на организм. Их часто применяют как средства неотложной помощи при осложнениях и обострениях болезней.

Глюкокортикостероиды (ГКС) - обобщенное название гормонов, вырабатываемых корковым слоем надпочечников. В эту группу входят глюкокортикоиды (кортизон, гидрокортизон) и минералокортикоиды (альдостерон). Сегодня активно применяются синтетические ГКС для лечения. Но до сих пор их безопасность и эффективность для организма еще изучается, многие аспекты использования достаточно спорные.

Классификация и форма выпуска

Глюкокортикостероиды продуцируются корой надпочечников под влиянием ЦНС и гипофиза. Регулирует синтез гормонов - гипоталамус. При недостатке ГКС в крови уровня гидрокортизона и стрессовых ситуациях (травмирование, инфекция) он синтезирует кортиколиберин, который является стимулятором выброса АКГ из гипофиза. Под действием этого гормона в коре надпочечников продуцируются глюкокоргтикостероиды.

ГКС оказывают противовоспалительное действие, регулируют углеводный, липидный, белковый обмен, контролируют функцию почек, реакцию организма на стрессовые ситуации. В медицинской практике применяют природные гормоны и их синтетические аналоги.

Как медикаментозные средства ГКС стали применять в середине прошлого века. Синтетические гормоны имеют те же свойства, что и природные. Они подавляют воспалительный процесс, но на возбудителей инфекции не влияют. Как только ГКС перестают действовать, инфекция может возобновиться.

Глюкокортикостероиды с одной стороны производят мощный терапевтический эффект, позволяют в короткие сроки достигнуть положительного результата. С другой стороны, их применение чревато многочисленными побочными реакциями со стороны разных систем и органов.

Гормоны вызывают стресс, что ведет к ослаблению иммунной системы, поскольку она нормально обеспечивается в спокойном состоянии. Кроме того, синтетические ГКС подавляют работу природных, что может привести к нарушению функциональности надпочечников. Поэтому прием кортикостероидов должен быть строго регламентирован врачом и назначать их нужно только в случае неэффективности других препаратов.

Выпускают глюкокортикостероиды в форме:

• таблеток;
• растворов для инъекций;
• аэрозолей;
• мазей, кремов.

Показания и противопоказания

Действие ГКС очень разнообразное:

• противовоспалительное;
• противоаллергическое;
• иммуномодулирующее.

Препараты применяют для купирования воспалительного процесса при многих болезнях:

• ревматизм;
• болезни крови;
• системная красная волчанка;
• бронхиальная астма;
• пневмония;
• дерматиты;
• неврологические заболевания;
• аллергия и многие другие.

Кортикостероиды могут применяться при таких почечных патологиях:

• опухоль почки;
• врожденная дисфункция коры надпочечников;
• волчаночный ;
• нефротический синдром.

Противопоказания:

• индивидуальная непереносимость;
• ветрянка;
• вакцинация живой вакциной;
• тяжелые инфекции.

Очень осторожно назначают гормоны при наличии следующих заболеваниях:

• сахарный диабет;
• гипертония;
• язва желудка;
• сердечная недостаточность;
• тромбоз;
• глаукома и катаракта;
• туберкулез;
• психические расстройства.

Минералокориткоиды нельзя принимать при печеночной и , гипертонии, диабете и дефиците калия в плазме крови.

На заметку! ГКС могут вызывать множество побочных эффектов в разных сферах организма. Слабоактивные и умеренно активные гормоны при краткосрочном применении, как правило, редко вызывают выраженные осложнения. Чтобы снизить риск развития нежелательных последствий нужно вовремя реагировать на любые изменения в организме и корректировать дозировку препаратов.

Применение при почечных заболеваниях

Конкретных рекомендаций касательно применения ГКС нет. Они не являются средствами специфической терапии. Исключение - надпочечниковая недостаточность, при которой глюкокортикоиды выполняют функцию заместительной терапии. Перед назначением любого гормонального средства при заболеваниях мочевыделительной системы врач должен взвесить все «за» и «против».

Каждому пациенту дозировка подбирается эмпирически для достижения нужного эффекта. Время от времени ее пересматривают, исходя от изменения симптоматики и развития побочных эффектов. 1 доза ГКС безопасна для здоровья. И 1-недельный курс приема без наличия противопоказаний практически не вредит организму. Наоборот, при подозрении на тяжелую надпочечную недостаточность одноразовое внутримышечное введение ГКС может спасти жизнь больного.

Нужно учитывать, что резкое прекращение приема гормональных средств может вызвать ятрогенную надпочечниковую недостаточность. Если предполагается длительный прием ГКС при почечных заболеваниях, подбирают минимальную дозу, достаточную для достижения положительной динамики. Но длительные курсы назначают, как правило, если заболевание непосредственно угрожает жизни больного.

Терапия почечных заболеваний кортикостероидами может быть:

• Интенсивной - применяют при угрожающих жизни состояниях, вводят внутривенно.
• Лимитирующей - при длительных хронических заболеваниях, предпочтение отдается таблеткам, которые нужно принимать длительное время. Применяют схему прерывистого приема.
• Альтернирующей - применяют ГКС короткодействующие и со средней продолжительности действия, утром однократно, раз в 2 суток.
• Интермиттирующей - принимают курсами по 3-4 дня, потом делают паузы на 4 дня.
• Пульс-терапия - разовое введение ГКС в вену не меньше 1 г в качестве неотложной помощи.

Лечение почечных болезней гормональными препаратами должно сопровождаться приемом витамина Д и кальция для предупреждения остеопороза. Чтобы снизить действие ГКС на желудок, рекомендуется употреблять Алмагель, Фосфалюгель.

По поводу применения глюкокортикостероидов при болезнях почек много разногласий среди специалистов. легкой формы обычно поддается терапии ГКС, лекарства относятся к средствам первого ряда при заболевании. Первую неделю больным дают Преднизолон в дозировке 1-2 мг/кг. На протяжении 6-8 недель количество принимаемого препарата постепенно снижают. Некоторые врачи рекомендуют принимать лекарство через день.

Часто после отмены глюкокортикостероидов случаются рецидивы. Таких пациентов считают резистентными к ГКС, и проводят лечение другими иммунодепрессантами (Азатиоприн). Волчаночный нефрит тоже поддается лечению гормональными средствами. При мембранозной назначают гормоны (Преднизолон 120 мг) в течение 2-2,5 месяцев через день, с постепенным снижением дозы последующие 1-2 месяца.

Посмотрите перечень и характеристику недорогих при почечных патологиях.

Инструкция по применению препарата Нолицин при цистите описана странице.

По адресу прочтите о том, что показывает УЗИ мочевого пузыря у мужчин и как подготовиться к исследованию.

Правила отмены препаратов

Если прием гормонов длительный, то отменять их нужно постепенно. Лекарства угнетают работу коры надпочечников, если резко прервать прием, то это грозит больному надпочечниковой недостаточностью.

Четко установленной схемы снижения дозировки ГКС нет. Все зависит от продолжительности курса терапии и активности препарата. Если терапия непродолжительная, прием ГКС можно уменьшать на 2,5 мл каждые 3-4 дня (на примере Преднизолона). Если лечение более длительное, то снижение дозировки должно быть медленнее - 2,5 мг каждые 7-20 дней.

Аккуратно нужно снижать дозу меньше 10 мг - по 1,25 мг через 3-7 дней. Если ГКС изначально назначался в высокой дозировке, то снижение можно проводить интенсивнее (в 3 дня 5-10 мг). Если будет достигнута доза 30% от начальной, в последующем каждые 2-3 недели снижать на 1,25 мг. Таким образом можно добиться поддерживающего количества препарата на достаточно длительное время.

Список глюкокортикостероидов

ГКС делятся на несколько групп по длительности их действия.

Короткого действия:

• Кортизон;
• Гидрокортизон;
• Мазипредон;
• Солу-Кортеф;
• Флутиказон;
• Циклесонид.

Средней продолжительности:

• Преднизолон;
• Преднизол;
• Ацепонат;
• Медопред.

Длительного:

• Дексаметазон (Дексамед, Мегадексан);
• Бетаметазон (Целестон);
• Триамцинолон (Кеналог, Берликорт, Триакорт).

Стоимость глюкокортикостероидов может быть разной в зависимости от производителя, формы выпуска и ценовой политики аптечной сети.

Средняя стоимость самых распространенных препаратов:

• Преднизолон -100 штук таблеток 5 мг 103 рубля, 3 ампулы по 1 мл (30 мг) 48 рублей;
• Дексаметазон - раствор 1мл 25 ампул 130-180 рублей, таблетки 0,5 мг 10 штук 45 рублей;
• Гидрокортизон - ампулы 2 мл 2,5% 10 штук 148 рублей;
• Метипред - таблетки 4 мг 30 штук 175-190 рублей;
• Дипроспан - 1 ампула 1 мл 217 рублей.

Глюкокортикостероиды - гормоны, синтезируемые надпочечниками. Они распространены по всем тканям в нашем организме, и выполняют ряд функций. При некоторых заболеваниях, в том числе и почечных, используют синтетические и природные ГКС для борьбы с воспалением и другими проблемами. Но терапия глюкокортикостероидами имеет две стороны. Их применение может повлечь за собой много неприятных последствий. Поэтому оно должно строго регламентироваться врачом.

Видео — обзор и отзыв об особенностях применения глюкокортикостероидов и о том, как избежать побочных эффектов от применения препаратов: