Страница 20 из 93

В современной лейкозологии большое внимание уделяется проблеме нейролейкоза. Нейролейкоз - это специфическое поражение центральной нервной системы; он встречается при всех формах острого лейкоза, однако чаще всего осложняет течение острого лимфобластного лейкоза у детей. Анализ случаев нейролейкоза свидетельствует о повышении частоты заболеваемости. Это связывают с рядом причин. Во-первых, с увеличением длительности жизни, особенно детей с острым лимфобластным лейкозом. Если ранее нейролейкоз при быстром течении опухолевого процесса не успевал проявляться, то в настоящее время при значительном удлинении жизни процесс поражения нервной системы доходит до пика. Во-вторых, цитостатические препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер и опухолевый очаг в нервной системе имеет возможность к прогрессии. По данным разных авторов, частота нейролейкоза у детей составляет более 50 %. Отмечено, что нейролейкоз чаще развивается у тех больных, у которых в первично-активной фазе заболевания были высокий лейкоцитоз, выраженная органомегалия. Это обусловливает большую частоту метастазирования лейкозных клеток.
Симптомы нейролейкоза, как правило, обнаруживают во время ремиссии, реже они бывают первыми проявлениями острого лейкоза. Однако метастазирование процесса наблюдается в ранний период заболевания. Подтверждением этого являются работы A. Mastrangelo (1970), который нашел идентичные аномалии хромосом в бластных клетках костного мозга при постановке диагноза и в бластных клетках спинномозговой жидкости при развитии нейролейкоза.
Как правило, нейролейкоз развивается на фоне гематологического благополучия и костномозговой ремиссии. Однако его расценивают как рецидив заболевания, фактор, определяющий дальнейший неблагоприятный прогноз.
Гистологически при нейролейкозе обнаруживают опухолевые клетки, плотно заполняющие субарахноидальное пространство, периваскулярные щели Вирхова-Робена в мозговом веществе. В результате закупорки входов в периваскулярные щели нарушается нормальная циркуляция спинномозговой жидкости между внутримозговым и субарахноидальным пространствами, что приводит к развитию гипертензионно-ликворного синдрома. Кроме диффузной инфильтрации лейкозными клетками оболочек мозга, также встречается очаговая периваскулярная инфильтрация (лейкозные узелки), нередко обнаруживаемая в веществе мозга. Лейкозные узелки чаще локализуются в интенсивно васкуляризованных участках мозга - гипоталасуме, субарахноидальном слое белого вещества больших полушарий. Также может отмечаться лейкозная инфильтрация по ходу корешков черепных и спинномозговых нервов.
Клиническая картина нейролейкоза развивается постепенно. Преимущественно она складывается из симптомов менингоэнцефалита, гипертензионного синдрома.
В раннем периоде у детей возникают явления общей астении. Дети становятся вялыми, капризными, сонливыми. Наблюдаются быстрая утомляемость, общая слабость. Изменяется поведение ребенка, он становится замкнутым, раздражительным. Дальнейшая клиническая картина зависит от характера лейкозного поражения центральной нервной системы. Выделяют несколько форм нейролейкоза: поражение преимущественно мозговых оболочек (менингеальную), вещества мозга (энцефалитическую), смешанную форму (менингоэнцефалитическую), поражение периферических стволов и корешков нервной системы. Некоторые авторы описывают большое число поражений центральной нервной системы. Так, Н. А. Алексеев и И. М. Воронцов (1979) различают следующие формы нейролейкоза: менингеальную, менингоэнцефалитическую, диэнцефальный синдром, менингомиелитическую, эпидурит, плексит, полирадикулоневрит. Наиболее частыми являются первые четыре формы.
Кроме признаков общей астении, при поражении оболочек мозга ранним признаком лейкозного менингита является головная боль. Характерна утренняя головная боль без четкой локализации. Часто после пробуждения приступ головной боли сопровождается рвотой. Рвота возникает внезапно при перемещении головы, не сопровождается тошнотой. У больных может отмечаться светобоязнь. Менингеальные знаки (ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига, Брудзинского) выражены незначительно или даже могут отсутствовать. При поражении вещества мозга у больных отмечается очаговая симптоматика - девиация языка, нистагм. Возможны развитие парезов и параличей, потеря сознания, судорожный синдром, нарушение функции черепных нервов, чаще других поражаются нервы мосто-мозжечкового угла (VI, VII, VIII) и зрительные. Наблюдается асимметрия носогубных складок, диплопия, снижение зрения и слуха, иногда вплоть до полной потери, и т. д. При поражении гипоталамической области у детей развивается диэнцефальный синдром. Появляются повышенные жажда, аппетит, развивается ожирение. Отмечаются гипертермия, колебания артериального давления, нарушения сна. Возможно развитие несахарного диабета, проявляющегося полидипсией и полиурией. Наряду с ожирением описаны случаи адипозо-генитальной дистрофии. Редко развивается лейкозная инфильтрация периферических нервных стволов и корешков, проявляющаяся симптомами полиневрита.
Важное место, особенно в ранней диагностике нейролейкоза, занимают дополнительные методы исследования. Наиболее ценную информацию дает анализ спинномозговой жидкости. В ликворе наблюдается цитоз - от единичных до нескольких тысяч клеток. Абсолютным критерием является обнаружение бластных клеток. Характерно повышение давления спинномозговой жидкости, увеличение уровня белка, снижение уровня сахара. Однако в ряде случаев, особенно при изолированном поражении вещества мозга, изменений ликвора может и не быть. Наличие клинических признаков нейролейкоза свидетельствует о развернутом процессе. Поэтому в целях более ранней диагностики и лечения важно своевременно провести спинномозговую пункцию.
Определенную информацию дает исследование глазного дна, которое помогает выявить застойные диски зрительных нервов. Большое значение имеет краниография. К рентгенологическим признакам нейролейкоза относят расхождение швов, усиление рисунка пальцевых вдавлений.
В. И. Курмашов (1980) придает значение изменению плотности костной ткани турецкого седла в виде остеопороза, особенно спинки турецкого седла. На краниограммах также заметна пористость плоских костей черепа на фоне остеопороза. На основании анализа результатов краниографии у детей, страдающих нейролейкозом, автор выделил доклиническую форму. У таких детей клинико-неврологический статус не отличается от здоровых, но уже имеются краниографические и офтальмологические изменения. Это, несомненно, имеет практическое значение для своевременной диагностики нейролейкоза. Как уже указывалось, развитие нейролейкоза свидетельствует об окончании ремиссии даже при сохраненном костномозговом кроветворении. Его появление в значительной мере ухудшает дальнейший прогноз. Поэтому в целях достижения длительных ремиссий при остром лейкозе большое место отводится профилактике нейролейкоза.
Для профилактики используют различные схемы терапии. К ним относятся: 1) введение цитостатиков в спинномозговой канал; 2) краниальное или краниоспинальное облучение; 3) комбинированная терапия: эндолюмбальное введение цитостатических препаратов и краниальное облучение.
Установлено, что наиболее эффективным средством является комбинированная терапия. Эндолюмбальное введение метотрексата позволяет проводить санацию ликвора спинного и головного мозга. Краниальное облучение вызывает гибель опухолевых инфильтратов, расположенных в веществе мозга (С. R. Pinkerton, S. М. Chessells, 1984). Ряд авторов указывают, что раннее введение цитостатических препаратов в спинномозговой канал предупреждает развитие метастазов в нервной системе. Поэтому профилактику нейролейкоза можно начинать в период индукционной терапии, на 1-2-й неделе лечения. В этих целях эндолюмбально вводят метотраксат в дозе 12 мг/м2 один раз в неделю. Курс состоит из 4 инъекций. Если во время индукции ремиссии профилактика не проводилась, то ее необходимо осуществлять в период консолидации ремиссии. Недопустимо одновременное назначение метотрексата (парентерально и эндолюмбально), так как это приводит к развитию цитопенического синдрома. В дальнейшем профилактика нейролейкоза включает краниальное облучение. Лучевая терапия проводится в период ремиссии. Общая доза гамма-облучения составляет 24 Гр. Облучение проводят с четырех полей (лобная, затылочная и височные доли) в течение 3- 4 нед. по 0,15-0,2 Гр на один сеанс. Одновременно дети получают поддерживающую химиотерапию. Ввиду опасности развития цитопенического синдрома в этот период необходим тщательный гематологический контроль. В ряде случаев даже при проведении всех профилактических мер возможен рецидив нейролейкоза. С этих позиций профилактические мероприятия рекомендуется продолжать на протяжении всего периода ремиссии. Однократное эндолюмбальное введение метотрексата проводят во время курсов реиндукционной терапии. Одновременно для анализа берут спинномозговую жидкость, то есть проводимая пункция имеет и лечебное, и диагностическое значение.
При развитии нейролейкоза также используют эндолюмбальные введения препаратов (метотрексат, цитозин-арабинозид, преднизолон) и облучение. Метод терапии зависит от формы поражения центральной нервной системы, хотя лучевая терапия используется гораздо реже, в основном при неэффективности лечения цитостатическими препаратами. Нейролейкоз обычно лечат эндолюмбальным введением метотрексата в дозе 12 мг/м2, одновременно в спинномозговой канал можно вводить цитозар и преднизолон. Инъекции проводят 2 раза в неделю. Доза преднизолона составляет 12 мг/м2. Цитозар вводят в первоначальной дозе 5 мг. Затем дозу цитозара при хорошей переносимости можно повышать на 5 мг на введение- 10-15-20-25 мг. Доказана эффективность циклофосфана в дозе 100-150 мг/м2 при субнормальных показателях лейкозного цитоза ликвора (В. И. Курмашов, 1985).
При лечении нейролейкоза у детей могут отмечаться побочные явления, связанные с нейротоксическим действием препарата. Ухудшается общее состояние, усиливаются менингеальные знаки, отмечаются рвота, головная боль, спутанность и затемнение сознания. Для снижения нейротоксичности препараты необходимо разводить только в бидистиллированной воде. При проведении спинномозговой пункции желательно, чтобы количество удаленного ликвора соответствовало количеству вводимого раствора. В лечении нейтролейкоза также по показаниям назначают дегидратационную, противосудорожную терапию и другие симптоматические средства.
При лечении нейролейкоза на фоне костномозговой ремиссии больным продолжают курс поддерживающей терапии. Однако вероятность развития цитопенического синдрома позволяет на 1 мес. отменить общую полихимиотерацию (Н. А. Алексеев, И. М. Воронцов, 1979). Если же нейролейкоз развивается на фоне костномозгового рецидива, необходимо параллельно проводить терапию одного и другого состояния по общепринятым программам. Обычно активное лечение нейролейкоза на протяжении 3-4 нед. приводит к нормализации клинико-неврологического статуса. Эндолюмбальное введение препаратов отменяют при получении троекратных нормальных анализов спинномозговой жидкости.
Дальнейшую тактику ведения больных определяют в зависимости от комплекса мероприятий, которые проводились в период профилактики нейролейкоза. Так, если было предписано облучение головы, то повторная лучевая терапия небезопасна и ее, как правило, не назначают. Если ранее облучения не было, то его можно проводить по изложенной выше схеме. В последующем во время курсов реиндукции ремиссии делают

Синдром нейролейкоза.

Форма нейролейкоза. Менингиальная. Энцефалитическая. Менинго-энцефалитическая. Менинго-энцефаломиелитическая. Энцефаломиелитическая. Диэнцефальный синдром. Миелитическая. Эпидурит. Плексит. Полирадикулоневрит

Клиническая симптоматика острого лейкоза зависит от степени угнетения нормального кроветворения и выраженности внекостномозговых проявлений. Трудно указать другое подобное заболевание, при котором симптоматика была бы столь разнообразна, как при остром лейкозе. Это неоднократно подчеркивалось патоморфологами и клиницистами-гематологами. П.А. Бархаш писал: "Каждый случай острого лейкоза столь разнообразен, что должен быть описан". Следует подчеркнуть, что абсолютно патогномоничных симптомов острого лейкоза не существует, это особенно относится к начальному периоду заболевания. Можно выделить следующие варианты начального периода острого лейкоза:

Острое начало заболевания - наблюдается у 1/2 больных и характеризуется высокой температурой тела, выраженной слабостью, интоксикацией, болями в суставах, болями при глотании, болями в животе. Такое начало заболевания, как правило, трактуют как грипп, ангину, ревматизм, острое респираторное заболевание, а при болях в животе принимают за острый аппендицит. При остром начале заболевания правильный диагноз острого лейкоза обычно устанавливается не ранее 2-3 недель после появления первых симптомов;

Начало заболевания с выраженными геморрагическими явлениями наблюдается у 10% больных и характеризуется кровотечением различной локализации (носовым, десневым, желудочно-кишечным и др.), появлением геморрагических высыпаний на коже;

Медленное начало - характеризуется развитием неспецифического симптомокомплекса: нарастающей слабостью, прогрессирующим снижением работоспособности, выраженной усталостью, болями в костях, мышцах, суставах, незначительным увеличением лимфатических узлов, умеренными геморрагическими проявлениями и появлением небольших геморрагий на коже в виде синяков. При медленном начале заболевания правильный диагноз ставится обычно через 4-6 недель, и решающую роль при этом играет исследование периферической крови;

Бессимптомное (скрытое) начало - наблюдается у 5% пациентов, общее состояние больных не нарушается, самочувствие вполне удовлетворительное, при объективном исследовании, как правило, значительных изменений не обнаруживается, иногда у некоторых больных целенаправленное исследование может выявить незначительное увеличение печени и селезенки. Заболевание выявляется при случайном исследовании периферической крови.

Начальный период характеризуется различной продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев. Периоды ухудшения сменяются кратковременным улучшением.

Стадия развернутой клиники острого лейкоза - это следствие интенсивной пролиферации, накопления злокачественных лейкозных клеток и выраженных внекостномозговых проявлений. Больные жалуются на резко выраженную прогрессирующую слабость, быструю утомляемость, боли в костях и суставах, боли в области печени и селезенки, повышение температуры тела, головную боль, бледность, увеличение лимфатических узлов.

Клинически симптоматику развернутого периода заболевания можно сгруппировать в следующие основные синдромы: гиперпластический или пролиферативный, геморрагический, анемический, костно-суставной, интоксикационный, иммунодефицитный.

Реже встречаются легочно-плевральный и сердечно-сосудистый синдромы.

Гиперпластический синдром обусловлен лейкозной инфильтрацией тканей. Он характеризуется безболезненным увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки. Лимфатические узлы имеют плотную консистенцию, безболезненные, подвижные, неспаянные между собой и окружающей тканью. У одних лимфатические узлы выражены повсеместно размерами от 1,0 х 2,0 до 3,0 х 4,0 см, у других обнаруживаются изолированные конгломераты в области шеи, в подмышечной области, средостении, в брюшной полости. Наиболее часто увеличиваются лимфоузлы в области шеи. Выраженное увеличение лимфатических узлов в средостении может привести к сдавлению верхней полой вены и нарушению оттока крови в правое предсердие с развитием синдрома верхней полой вены: одышкой, цианозом, отечностью шеи, набуханием шейных вен. Для гиперпластического синдрома характерны также гиперплазия десен и развитие тяжелого язвенно-некротического стоматита, что наблюдается при тяжелом течении процесса и расценивается как неблагоприятный диагностический признак. При этом происходит язвенно - некротическое поражение миндалин, слизистой оболочки полости рта, распространяющееся на глотку, пищевод. Миндалины увеличиваются, становятся рыхлыми, могут затруднять дыхание.

Лейкозная инфильтрация печени наблюдается практически при всех формах острого лейкоза, а также при развитии бластного криза у больных хроническим миелолейкозом, и может быть диффузной или очаговой. Более закономерна диффузная лейкозная инфильтрация. При остром миелоидном лейкозе наиболее характерно расположение лейкемических инфильтратов в периваскулярных пространствах, в то время как при остром и хроническом лимфолейкозе - преимущественно в портальных полях. Гепатомегалия также может быть результатом гипертрофии гепатоцитов при лейкемии. При пальпации определяется плотная консистенция печени, поверхность ее обычно гладкая, редко имеется ее болезненность. Печень может выступать на 3-7 см ниже края реберной дуги. Функциональная способность печени нарушена в различной степени. Иногда, несмотря на значительную гепатомегалию, функция ее страдает незначительно. Наиболее важным проявлением тяжелой печеночной дисфункции является желтуха, при этом следует учитывать ее различный генез. Желтуха может быть обусловлена присоединением вирусного гепатита, бактериального холангита, токсическим влиянием цитостатической терапии. Одной из причин желтухи может быть обструкция желчевыводящих путей увеличенными лимфоузлами, а также гемолиз эритроцитов.

Лейкозная инфильтрация селезенки в виде ее увеличения разной степени выраженности наблюдается почти у всех больных острым лейкозом. При остром миелобластном, реже - при лимфобластном лейкозе, могут развиваться инфаркты селезенки в связи с нарушением кровотока в ней за счет лейкозных инфильтратов и агрегатов клеток. Инфаркт селезенки проявляется интенсивными болями в области левого подреберья, увеличением селезенки, появлением шума трения брюшины над поверхностью селезенки. Инфаркт селезенки легко распознается с помощью метода ультразвуковой диагностики.

Увеличенные мезентериальные лимфатические узлы могут вызывать боли в животе.

Появляется выраженная болезненность при поколачивании костей за счет развития субпериостальных лейкемических инфильтратов. На коже появляются лейкозные инфильтраты в виде лейкемидов - распространенных красновато-синеватых папулообразных бляшек.

Тяжелым проявлением гиперпластического синдрома являются также выраженная болезненная инфильтрация яичек и поражение нервной системы - нейролейкемия.

Геморрагический синдром наблюдается у 50-60% больных с острым лейкозом и является важнейшим проявлением заболевания. Он обусловлен тромбоцитопенией, повышением проницаемости и снижением резистентности стенки сосудов, нарушением коагуляционной активности крови в связи с дефицитом свертывающих факторов V, VII, протромбина, фибриногена, повышением фибринолитической активности.

Интенсивность геморрагических проявлений весьма вариабельна: от единичных петехиальных высыпаний на коже и слизистых до обширных внутрикожных кровоизлияний и носовых, десневых, реже желудочных, кишечных кровотечений. Выраженность кровотечений различная.

Анемический синдром закономерно развивается у всех больных острым лейкозом, обусловлен резким сокращением красного кроветворного ростка в костном мозге (в связи с прогрессирующей инфильтрацией злокачественной лейкозной тканью костного мозга), интоксикацией и кровотечениями. Выраженность анемии четко коррелирует со степенью пролиферации лейкозных клеток в костном мозге. У детей отмечается бледность кожных покровов и слизистых оболочек, нарастающая слабость, головокружение, головная боль, быстрая утомляемость, снижение аппетита. Выслушивается систолический шум на верхушке сердца.

Интоксикационный синдром сопровождает развернутый клинический период острого лейкоза и характеризуется нарастающей общей слабостью, высокой температурой тела, потливостью (особенно ночью, когда поты становятся проливными), головной болью, отсутствием аппетита, падением массы тела, оссалгиями, тошнотой и рвотой.

При остром лейкозе развивается иммунодефицитное состояние , характеризующееся резким нарушением клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитарной функции лейкоцитов, снижением активности комплемента. Все это создает предпосылки для развития различных инфекционно - воспалительных процессов, которые, как правило, принимают тяжелое течение, нередко развивается септическое состояние. Инфекционно-воспалительные заболевания, в первую очередь тяжелые пневмонии, часто приводят к гибели больных. Однако следует учесть, что лихорадка может быть проявлением манифестации лейкоза, трансфузионной реакции, инфаркта селезенки, тромбофлебита, что требует дифференциальной диагностики с инфекционно - воспалительными заболеваниями.

Лихорадка вследствие самого лейкоза отличается от инфекционно - воспалительной лихорадки следующими особенностями:

Температура тела ежедневно выше, чем 38,7°С;

Длительность лихорадки более 2 недель;

Отсутствуют клинические проявления инфекции, аллергические механизмы лихорадки;

Отсутствует положительная терапевтическая реакция на эмпирическую антибактериальную терапию;

Лихорадка быстро исчезает после приема нестероидных противовоспалительных средств;

Посевы крови и мочи на бактерии, грибковую флору, вирусную инфекцию отрицательные;

Программное лечение острого лейкоза цитостатическими средствами вызывает стойкую нормализацию температуры.

У больных острым лейкозом часто развиваются синдромные нейтропении, при которых высок риск развития инфекционно-воспалительных процессов. Наиболее частыми возбудителями, являющимися причиной лихорадки при нейтропении, являются грамотрицательные (синегнойная палочка, кишечная палочка, энтеробактер, протей); грамположительные (золотистый стафилококк, эпидермальный стафилококк, стрептококк зеленящий, пневмококк), анаэробные кокки и бациллы.

Костно-суставной синдром. Поражение костей часто наблюдается при остром лейкозе и проявляется болями в костях (у детей чаще в области длинных трубчатых костей, у взрослых - в области ребер, позвонков), иногда патологическими переломами, вследствие выраженного остеопороза. Изменения костной системы чаще наблюдаются при остром лимфобластном лейкозе. Боли в костях обусловлены кортикальной деструкцией и периостальными наслоениями, боли в спине связаны с поражением позвонков. Поражение костей диагностируется на основании клинических проявлений и данных рентгенографии костей. При рентгенологическом исследовании костной системы у больных лейкозом обнаруживаются 4 типа изменений: наиболее часто выявляют остеопороз, реже остеосклероз, кроме того, находят деструктивные изменения (остеолизис) и периостальные реакции с костными новообразованиями. Характерны повышенная прозрачность и уменьшение тел позвонков.

Под нейролейкемией (нейролейкозом) понимают развитие лейкозной инфильтрации в оболочках и веществе головного и спинного мозга, в нервных стволах, ганглиях вегетативной нервной системы, что обусловлено метастазированием бластных клеток. Первый путь метастазирования бластных клеток - контактный, с костей черепа, позвоночника на твердую оболочку и дуральные воронки черепно-мозговых и спинальных нервов. Второй путь метастазирования - диапедезный - из сосудов мягкой мозговой оболочки в цереброспинальную жидкость и вещество мозга.

Нейролейкемия встречается у 12-18% больных острым лейкозом и резко ухудшает прогноз. Наиболее часто нейролейкемия развивается при Т-ОЛЛ, монобластном и миеломоноцитарном лейкозе. Клинические проявления нейролейкемии зависят от ее выраженности и локализации лейкозных инфильтратов. Различают несколько клинических форм нейролейкемии.

Менингеальная форма нейролейкемии проявляется интенсивными головными болями (вначале эпизодическими, а через 1-2 недели постоянными и очень сильными), тошнотой, рвотой, выраженной светобоязнью, гипералгезией, симптомами раздражения мозговых оболочек (ригидность мышц затылка, положительный симптом Кернига). Наблюдаются симптомы повышенного внутричерепного давления (застойные диски зрительных нервов при офтальмоскопии, появление на рентгенограммах черепа пальцевидных вдавлений). При исследовании цереброспинальной жидкости выявляются плеоцитоз за счет бластов (количество бластов в 1 мкл колеблется от нескольких десятков до нескольких тысяч), повышенное количество белка, сниженное количество глюкозы.

Энцефалитическая форма нейролейкемии характеризуется симптомами поражения головного мозга. У больных появляются интенсивные головные боли, нарушения сна (сонливость или бессонница), возможен бред, часто наблюдается выраженная заторможенность больных. Появляется очаговая симптоматика в виде признаков поражения ядер черепно-мозговых нервов, парезов мимической мускулатуры, языка. Могут иметь место тонико-клонические судороги, гемипарезы, моторная афазия. При исследовании цереброспинальной жидкости обнаруживаются небольшое количество белка, повышение уровня глюкозы при нормальном цитозе.

Менингоэнцефалитическая форма нейролейкемии клинически проявляется сочетанием симптоматики менингеальной и энцефалитической форм, а при исследовании цереброспинальной жидкости определяются плеоцитоз, белково-клеточная диссоциация, снижение уровня глюкозы.

Диэнцефальная форма нейролейкемии развивается при поражении диэнцефально-мезэнцефальной области и проявляется патологической сонливостью, нарушением терморегуляции (гипертермия, извращение нормального суточного ритма температуры, изотермия), развитием булимии (в то время как при отсутствии нейролейкемии аппетит резко снижен или даже отсутствует), жаждой, полиурией, нарушением дермографизма, повышением артериального давления. Поражение мезэнцефальной зоны может проявляться птозом век, парезом взора кверху. Исследование цереброспинальной жидкости выявляет нормальный или незначительно повышенный цитоз, повышение количества белка, снижение содержания глюкозы.

Менингомиелитическая форма нейролейкемии характеризуется появлением нижних парапарезов, нарушением походки, выраженными нарушениями функции тазовых органов, развитием корешковых симптомов. Исследование цереброспинальной жидкости выявляет нормальный цитоз и значительное повышение содержания белка (белково-клеточная диссоциация), повышение содержания глюкозы.

Полирадикулоневритическая форма нейролейкемии приводит к нарушению функции различных черепно-мозговых нервов, чувствительности в дистальных отделах рук и ног, снижением или исчезновением сухожильных рефлексов, часто болезненностью при пальпации нервных стволов.

Для диагностики нейролейкемии, кроме тщательного неврологического обследования, используются данные анализа цереброспинальной жидкости, нейроофтальмологическое исследование, компьютерная томография головного мозга. Особое значение имеет исследование клеточного состава цереброспинальной жидкости, нередко для более точного определения принадлежности клеток к тому или другому виду бластов приходится использовать моноклональные антитела, цитогенетический метод, определение ядерной терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (TdT). Использование этих методов особенно важно для диагностики поражения нервной системы на ранних этапах заболевания и при минимальной выраженности клинической симптоматики нейролейкемии.

Поражение органов пищеварения. Лейкемическая инфильтрация пищевода - редкое проявление лейкоза, однако при остром лимфолейкозе описана дисфагия.

Лейкозная инфильтрация кишечника обнаруживается при остром лейкозе достаточно часто, причем тонкий кишечник поражается чаще, чем толстый. Одним из наиболее опасных осложнений является некротизирующий энтероколит.

Тестикулярная инфильтрация односторонняя или двусторонняя, может наблюдаться и в период первой атаки, хотя чаще является отражением рецидива лейкоза. Наиболее часто поражение яичек наблюдается при остром лимфобластном лейкозе (обычно при Т-ОЛЛ, пре-В-ОЛЛ и О-ОЛЛ), среди нелимфобластных форм инфильтрация яичек наблюдается при миеломоноцитарном лейкозе. Лейкозная инфильтрация яичек проявляется их увеличением, чаще односторонним. Увеличенное яичко плотно, обычно безболезненное (реже наблюдается боль при пальпации). Кожа над пораженным яичком имеет цианотичный оттенок. Лейкозный характер поражения яичек может быть доказан результатами цитологическою анализа пунктата яичек. При наличии лейкозной инфильтрации яичек увеличивается вероятность рецидива лейкоза. У некоторых больных наряду с увеличением яичек наблюдается также увеличение придатка яичка.

Лейкозная инфильтрация яичников, особенно в начальном периоде лейкоза, прижизненно диагностируется нечасто. Клинически поражение яичников характеризуется их увеличением (чаще вовлекается левый яичник). У некоторых больных увеличенный, плотный, безболезненный яичник можно прощупать при пальпации живота в подвздошной области. Увеличение яичника обычно обнаруживается при гинекологическом и УЗ-исследовании.

Поражение почек. Лейкозная инфильтрация почек при остром лейкозе чаще отмечается в виде очаговых пролифератов, но в ряде случаев наблюдаются,диффузная инфильтрация почек и увеличение их размеров. Клинико – лабораторных связей между степенью увеличения почек и выраженностью нарушений функции почек не существует. Наиболее часто поражение почек проявляется изменениями мочи, а экстраренальные симптомы (артериальная гипертензия, отеки) отсутствуют. Более тяжелые поражения почек проявляются не только протеинурией, микрогематурией, но и повышением артериального давления, появлением отеков, гиперазотемией. Тяжелое повреждение почек может привести к развитию острой почечной недостаточности.

Поражение легких . При остром лейкозе наблюдается пролиферация бластных клеток в межальвеолярных перегородках, в перибронхиальной, периваскулярной ткани. Чаще эти изменения бывают при остром лимфобластном и реже - при остром миелоидном лейкозе. Клинически лейкозная инфильтрация легких проявляется кашлем, одышкой, крепитацией или мелкопузырчатыми хрипами в различных отделах легких. Диффузная лейкозная инфильтрация легких может привести к тяжелой дыхательной недостаточности рестриктивного типа. У больных острым лимфобластным лейкозом возможно сдавление бронхов увеличенными медиастинальными лимфатическими узлами и лейкозными инфильтратами. У некоторых больных наблюдается очаговая или диффузная лейкозная инфильтрация плевры, что клинически проявляется симптоматикой фибринозного или экссудативного плеврита.

Для диагностики поражения плевры и легких при лейкозе используются рентгенография легких, анализ мокроты и плевральной жидкости (могут обнаруживаться бласты).

Лейкозная инфильтрация сердца при остром лейкозе определяется редко. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы у больных лейкозом, в основном, обусловлены интоксикацией, анемией, кровоизлияниями в мышцу сердца. Наиболее характерно приглушенность сердечных тонов, систолический шум над верхушкой и основанием сердца, расширение границ сердечной тупости, тахикардия, пульсация сосудов, возможны и тромбозы сосудов и тромбофлебиты. Может развиваться симптоматика экссудативного перикардита при вовлечении в патологический процесс перикарда. У больных острым лейкозом описана также полная атривентрикулярная блокада в связи с лейкозной инфильтрацией межжелудочковой перегородки, а поражение синусового узла проявляется синдромом слабости синусового узла, различными нарушениями сердечного ритма. Регистрируются диффузные изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса по данным эхокардиографии.

Поражение глаз. Лейкозные инфильтраты могут обнаруживаться в различных отделах глаз, наиболее часто в области сосудистой оболочки, сетчатки, диска зрительного нерва, стекловидного тела, переднего отдела глаза. Клинически это проявляется болью в глазах, светобоязнью, слезотечением, снижением остроты зрения. При офтальмологическом исследовании выявляются интенсивная инъекция конъюнктивы, анизокория, инфильтрация радужной оболочки, отек роговицы. Офтальмоскопия выявляет на сетчатке желтовато-белые очаги лейкозной инфильтрации, а также выраженные очаги геморрагии.

Лейкемическая инфильтрация кожи наблюдается чаще у больных с острым миелоидным лейкозом и редко у больных острым лимфобластным лейкозом.. Лейкозные поражения кожи выглядят в виде плотных диффузных, слегка выступающих над кожей образований различного цвета - от темно-коричневых до красных, иногда это узелковые образования. Лейкозные кожные инфильтраты располагаются на разных участках тела, иногда они обнаруживаются на волосистой части головы, в проекции ребер, костей таза. Кожные лейкемиды могут сопровождаться интенсивным зудом. Перечисленные клинические синдромы характеризуют период развернутых клинико-гематологических проявлений острого лейкоза у детей.

В терминальный период лейкоза на передний план выступают общие симптомы, связанные с глубокими, необратимыми изменениями в жизненно важных органах, с утратой иммунологических свойств организма. Больные находятся в состоянии тяжелого токсикоза, адинамичны, сонливы, иногда апатия сменяется возбуждением, возникают бред, галлюцинации. Дети неохотно вступают в контакт, некоторые проявляют агрессивность. У всех детей имеют место резкое снижение аппетита вплоть до полной анорексии, рвота, нередко с кровью, нарастающее истощение.

Появляются признаки сердечно-сосудистой недостаточности: одышка, пастозность, чаще на лице и нижних конечностях, иногда отеки, смещение границ сердца, глухость сердечных тонов, наличие систолического шума над всей областью сердца, ритм "галопа", аритмия. Пульс слабого наполнения, частый, малый. Артериальное давление часто снижено, венозное - повышено. У всех детей - резкая бледность кожного покрова и слизистых оболочек, имеется геморрагический синдром, у большинства из них резко выраженный, который проявляется кровоизлияниями в кожу, слизистые оболочки, длительными носовыми и десневыми кровотечениями. В некоторых случаях отмечаются гематурии, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг. Периферические лимфатические узлы, как правило, увеличены. Усиливаются костно-суставные и абдоминальные боли. Отмечается увеличение печени и селезенки. Значительно чаще, чем в период полного развития болезни, появляются некротические поражения кожи и слизистых. Присоединяется вторичная инфекция с развитием тяжелых осложнений септического характера, довольно часты пневмонии, которые фактически и завершают лейкозный процесс.

Лабораторные данные и инструментальные исследования .

Общий анализ крови - важнейший метод исследования. Основными изменениями общего анализа крови при остром лейкозе являются:

- анемия - характерный признак острого лейкоза, обусловлен снижением продукции эритроцитов в связи с замещением нормального эритроидного ростка лейкозными клетками, кровотечениями. Анемия обычно нормохромная, нормоцитарная;

- ретикулоцитопения ;

- тромбоцитопения, количество тромбоцитов редко бывает нормальным;

- изменение общего количества лейкоцитов - значительное увеличение количества лейкоцитов (более 100 х 10 9 /л, лейкемическая форма лейкоза) наблюдается у 15-20% больных острым лейкозом за счет лейкозных клеток, у остальных больных количество лейкоцитов в периферической крови может оказаться увеличенным незначительно (сублейкемическая форма) или даже снижено (алейкемическая форма). Таким образом, при алейкемической форме лейкоза наблюдается синдром панцитопении (анемия, лейкопения, тромбоцитопения);

- появление бластов в периферической крови. Бластные клетки практически при всех формах острого лейкоза выглядят крупными клетками, с большим ядром (оно занимает почти всю клетку), которое отличается нежно-сетчатым строением хроматина с крупными единичными ядрьшками. Цитоплазма бластов представлена узким ободком голубоватого или голубовато-сероватого цвета с единичными мелкими гранулами или без гранул. Здесь же следует подчеркнуть, что, как указывает А. И. Воробьев, "безусловно обязательным для диагностики является установление классической структуры ядра бластных клеток: нежно-хроматиновой-тонкосетчатой с равномерными окраской и калибром нитей хроматина". При лейкемической форме острого лейкоза количество бластов в периферической крови может быть большим (от 5-6 до 80-90%), при алейкемической форме количество бластов невелико или они отсутствуют;

- уменьшение количества зрелых нейтрофилов ;

- феномен "провала" ("лейкемического зияния") - отсутствие (выпадение) промежуточных форм между бластными клетками и зрелыми нейтрофильными гранулоцитами, т.е. практически полное отсутствие юных, палочкоядерных лейкоцитов и малое количество сегментоядерных лейкоцитов. В ряде случаев возможно появление в периферической крови молодых клеток, но более зрелых, чем бласты (например, промиелоцитов), однако их количество, а также количество следующих за ними более зрелых клеток, невелико и феномен "провала" сохраняется;

- исчезновение эозинофилов и базофилов;

- увеличение СОЭ .

Анализ пунктата костного мозга (миелограмма) - является обязательным в постановке диагноза острого лейкоза. Следует подчеркнуть, что содержание бластных клеток в костном мозге является решающим признаком в диагностике заболевания. Для острого лейкоза характерны следующие данные миелограммы:

- количество бластов составляет от 25% до тотального замещения костного мозга опухолью. Одновременно может наблюдаться анаплазия бластных клеток - наличие складчатости, вдавлений, фрагментаций, вакуолизация ядра. Если количество бластов не превышает 20%, говорят о малопроцентном лейкозе;

В Центре Заболеваний Крови при клинике «Герцлия Медикал Центр» в Израиле эффективно лечатся все виды лейкоза и его последствия и осложнения. Нейролейкоз (нейролейкемия) – это серьезное осложнение лейкоза, представляющее собой поражение мозговых оболочек, черепных нервов, нервных стволов и вещества мозга метастатическими опухолевыми клетками. Нейролейкоз может развиться при любом типе острого лейкоза, но чаще всего появляется у детей в результате лимфобластного лейкоза. Нейролейкоз у детей, как правило, случается из-за распространения бластных клеток в оболочки спинного и головного мозга либо непосредственно в вещество мозга.

Симптомы нейролейкоза

Симптомы нейролейкоза включают гипертензионный и менингеальный синдромы, кроме того присутствуют признаки, указывающие на повреждение оболочек мозга: повторяющаяся рвота, сильная головная боль, слабость, нистагмы, раздражительность, обмороки. В случае воздействия нейролейкемии на вещества костного мозга наблюдаются такие признаки как судороги, плохое восприятие действительности, припадки. В случае поражения черепных нервов к симптомам нейролейкоза добавляются проблемы со зрением и слухом, непроизвольная мимика лица.

Ранним симптомом нейролейкоза является высокий показатель цитоза и бластных клеток в спинномозговой жидкости. В случае наличия внутримозговых метастаз бластоцитоз в симптоматике отсутствует.

Приблизительно в 2-4% случаев в результате заболевания лейкозом возникают неврологические проблемы, причиной которых в большинстве случаев является инфильтрация патогенными клетками, но также проблема может появиться в результате электролитных расстройств, инфекций, медикаментозного лечения и радиотерапии, кровоизлияний, а также неправильного кровообращения, обусловленного повышением вязкости крови.

Виды нейролейкоза

Наиболее распространенным видом нейролейкоза у детей является менингит, проявляющийся раздражительностью, эпилептическими приступами, частыми головными болями, рвотой, сонливостью. Как правило, лейкозный менингит случается при миелобластном, а также остром или хроническом лимфобластном лейкозах.

При выявлении раковых клеток в цереброспинальной жидкости диагностируется такое заболевание как лейкемический менингит, при этом в 90% случаев в данной жидкости выявляются патогенные клетки, при центрифугировании обнаруживаются лейкоциты, а в крови понижается уровень глюкозы и повышается уровень белка. В 10% случаев никакие изменения в цереброспинальной жидкости не наблюдаются.

При лейкозной инфильтрации желудочной системы головного мозга появляется сообщающаяся или обструктивная гидроцефалия, также могут быть ущемлены некоторые черепные нервы. В некоторых случаях происходит отек глазных дисков и паралич глазодвигательного нерва с сохранением зрачковых реакций. При повреждении костного мозга, как правило, возникают припадки.

Диагностика нейролейкемии

Диагностика нейролейкемии предполагает проведение цитологического изучения ликвора на наличие раковых клеток, а также моноклонального исследования.

Лечение нейролейкоза

Выбор лечения лейкоза в должен проводиться с учетом вероятности развития нейролейкоза, лечение которого является достаточно сложным. Лечение нейролейкоза при появлении неврологической симптоматики заключается в эндолюмбальном введении пациенту цитарабина и метотрексата до момента исчезновения признаков патологии и возвращения в норму показателей цереброспинальной жидкости. При этом особое внимание уделяется санации цереброспинальной жидкости, так как субклиническое течение нейролейкемии часто приводит к рецидивам болезни.

В некоторых случаях лечение нейролейкоза предполагает внутрилюмбальное введение метотрексата и проведение радиотерапии. В случае выявления внекостномозговых очагов рака в области яичек, носоглотки и т.д., приводящих к болевым ощущениям и сдавливанию органов, выполняется более мощная радиотерапия локального действия.

Ассистент

Ташкентская Медицинская Академия

Старший Преподаватель

Аннотация:

В статье на основе анализа показана обширность развития нейролейкоза при опухолевых поражениях системы крови у взрослых. Прослеживаются пути и методы решения проблем осложнений, а так же профилактики данного осложнения при лейкозах. Автор приходит к выводу, что важнейшим принципом лечения и профилактики нейролейкоза является принцип дифференцированности, предписывающий при выборе режима лечения и профилактики учитывать наличие у больного факторов риска развития рецидива.

In the article, based on the analysis, the extensive development of neuroleukemia in tumor lesions of the blood system in adults is showen. The ways and methods of solving complications problems, as well as the prevention of this complication in leukemia, are traced. The author comes to the conclusion that the most important principle of treatment and prevention of neuroleukemia is the principle of differentiation, prescribing when choosing a treatment regimen and prevention to take into account the presence of risk factors for the development of relapse in the patient.

Ключевые слова:

лекоз; нейролекоз; частота; лечение; профилактика; химиотерапия; метотрексат; цитозар; преднизолон; лучевая терапия.

leukemia; neuroleukemia; frequency; treatment; prevention; chemotherapy; methotrexate; Cytosar; prednisone; radiotherapy.

УДК 616.155. 392-036.11-053.7/.88-08-084

Одной из наиболее драматических вопросов гематологии являются проблемы роста заболеваемостью лейкозами и его грозных осложнений, одним из которых является нейролейкоз[ 1,2 ].

Нейролейкоз (нейролейкемия, менингеальная лейкемия, лейкемический менингоз) - представляет собой метастатическое поражение центральной и периферической нервной системы, чаще всего является неврологическим осложнением различных форм острого лейкоза .

Впервые поражение нервной системы лейкозным процессом описано в 1823 г., проявлявшейся головной болью, рвотой, сонливостью или раздражительностью, эпилептическими припадками, в тяжелых случаях комой .

Нейролейкоз может развиться как в период ремиссии, так и в острой фазе заболевания, может протекать субклинически и обусловливать в последующем рецидивы заболевания. По мнению А. И. Воробьева (1990), нейролейкоз это не клиника, а цитоз . На основании патоморфологических исследований (2009) С. В. Жолобовой, установлено, что имеются два пути проникновения лейкозных клеток в ЦНС: контактный - с костей черепа и позвоночника на твердую мозговую оболочку и ее воронки черепных и спинномозговых нервов. Это доказывалось частотой вовлечения в процесс нервных стволов, преимущественной локализацией лейкозных клеток в оболочках основания мозга, в твердой оболочке и строме тройничных узлов, в оболочках гипофиза, сочетанием лейкемидов на коже волосистой части головы с наличием лейкозных инфильтратов на твердой оболочке свода черепа и узурами костей черепа. Второй путь метастазирования - это диапедезный - из переполненных сосудов мягкой оболочки в ликвор и в вещество мозга по околососудистым пространствам .

Установлено, что с увеличением длительности жизни больных с лейкозами резко повышается частота нейролейкоза. Так, по данных некоторых авторов из числа больных, проживших 1 год, нейролейкоз возникал у 26,8%; если длительность жизни увеличивалась до 3 и 5 лет, то частота нейролейкоза составляла 70,5% и 92,1% соответственно . При чем по данным многих авторов отсутствие клинических проявлений нейролейкоза не означает отсутствия лейкозного поражения оболочек. Так, у 50% больных без клинических проявлений нейролейкоза и с нормальной цереброспинальной жидкостью при морфологическом исследовании выявляется лейкозная инфильтрация оболочек головного мозга. В случае поражения вещества головного мозга может обнаруживаться очаговое поражение при компьютерной томографии или патологический очаг на ЭЭГ .

Благодаря развитию и усовершенствованию методов диагностики и лечения лейкозов, с 2000-х годов эффективность лечения и профилактики лейкозов в Узбекистане практически возросла.

Практическая помощь НИИГ и ПК МзРУз в овладении технологиями лечения и в подготовке медицинского персонала путем стажировки специалистов в ведущих мировых клиниках, позволила внедрить современные протоколы лечения лейкозов не только в клинике института, но и в областных гематологических центрах. Однако, несмотря на успехи, проблема нейролейкоза при лейкозах далека от завершения. Протокольное лечение не исключает возможность развития рецидива и фатального вторичного лейкоза.

Неоднозначна результативность терапии в различных возрастных группах больных. По разным статистическим данным, только 10-30% больных имеют длительную медиану жизни и безрецидивного течения лекозов .

Низкий уровень диагностической базы в городских и областных медицинских центрах, отсутствие высококвалифицированных врачей-лаборантов не позволяет провести адекватную диагностику с верификацией всех нюансов диагноза и факторов риска. До сих пор широко практикуется бессистемное лечение по разным химиотерапевтическим схемам без соблюдения дозоинтенсивности и этапности основной терапии, что соответственно повышает риск развития нейролейкоза.

Начиная с 70-х годов разрабатываются программы тотальной терапии острого лейкоза, предусматривающие наряду с проведением противорецидивной терапии и профилактику нейролейкоза. Однако и в настоящее время не существует радикальных программ профилактики нейролейкоза - частота возникновения последнего остается высокой, в особенности у больных - долгожителей, при наличии прогностически неблагоприятных факторов в начальном периоде лейкоза . С внедрением в практику профилактики нейролейкоза частота возникновения последнего снизилась, но, в целом, она составляет 15%. Несмотря на проводимую профилактику нейролейкоза, частота его возникновения остается высокой, особенно у больных, длительно живущих .

Из вышеприведенного очевидно, что профилактические мероприятия снижают частоту нейролейкоза, но процент больных с поражением нервной системы лейкозным процессом остается высоким. Иными словами, можно сказать, что используемые в настоящее время средства и методы профилактики в различной комбинации и ритмах не позволяют добиться полной эрадикации лейкозных клеток в нервной системе, и, как следствие этого, возникновение нейролейкоза отодвигается на более отдаленные сроки. Поэтому требуется поиск более действенных мероприятий профилактики нейролейкоза.

Поскольку профилактические мероприятия в настоящее время не обеспечивают полнуюэрадикацию лейкозных клеток в нервной системе, то актуальной проблемой остается лечение нейролейкоза.

При проведении специфического лечения ученые рекомендуют назначать дезинтоксикационные и дегидратационные препараты (лазикс, магния сульфат, 40% раствор глюкозы), препараты, улучшающие обменные процессы в нервной системе (кислота глютаминовая, аминалон), адаптогены (экстракт элеутерококка жидкий, экстракт левзеи жидкий) .
По данным многих авторов эффект терапии определяется главным образом локализацией лейкозной инфильтрации и схемой лечения, в меньшей степени - формой острого лейкоза. Поэтому до назначения лечения они рекомендуют провести неврологическое обследование больного и определить форму нейролейкоза, установить, какие отделы преимущественно вовлечены в патологический процесс .

Попытки дополнить индукционную терапию при остром лейкозе средствами, препятствующими развитию нейролейкоза, предпринимались с 60-х годов. По мнению большинства исследователей, применение одного метотрексата в период индукции ремиссии существенно снижает частоту развития нейролейкоза . Однако последующие наблюдения показали, что даже многократное интратекальное введение метотрексата не устраняет опасности развития нейролейкоза. В связи с этим в программах «тотальной» терапии наряду с интратекальным введением метотрексата предусматривалось облучение головного и спинного мозга .

В настоящее время накоплен достаточный опыт различных гематологических школ по применению комбинированной химиолучевой профилактики нейролейкоза у взрослых. По данным Н. Hustu и соавт., благодаря лучевой терапии (с облучением головного и спинного мозга до уровня S3) у 207 больных в дозе 2400 рад - достигнута более чем трехлетняя выживаемость 50% больных без развития нейролейкоза .

Согласно данным P. Pouillart и соавт., наилучшие результаты были получены при сочетанном применении метотрексата и цитозара в дозе 10 мг/м2 3 раза в неделю с облучением черепа и позвоночного столба в дозе 2400 рад. При указанном методе профилактики нейролейкоз развился в 6,6% случаев, а у больных, не получавших профилактического лечения (76 больных), - в 34% случаев. Результаты Н. Lieven и соавт. (1976), по применению краниоспинального облучения показывают снижение частоты специфического поражения ЦНС до 5 - 7% с одновременным увеличением 5-летней выживаемости примерно в 10 раз вместо 50 - 70% для группы больных, которым облучение не проводилось .

В. Considine и соавт. в период ремиссии осуществляли однократное интратекальное введение метотрексата в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в 10 дней с облучением головного (120 рад.в 2 дня) и спинного (70 рад) мозга. Полная ремиссия в течение 3 лет наблюдалась у 72 больных группы сравнения .

Профилактика нейролейкоза должна начинаться рано - в периоде индукционной терапии. Многие зарубежные гематологи предпочитают комбинированный метод, включающий облучение головы в суммарной дозе 18-24 Гр и эндолюмбальное введение метотрексата 12,5 мгм2 4-6 раз интервалом 3-5 дней, возможно сочетание метотрексата и цитозара (30 мгм 2) . Тестом, подтверждающим диагноз, является исследование ликвора, глазного дна, ЭЭГ, присоединение неврологической симптоматики, для лечения - наиболее универсальным средством является интратекальное введение метотрексата в дозе 12,5 мгм 2 каждые 5 дней .

Помимо метотрексата многие отечественные и зарубежные авторы рекомендуют вводить и другие цитостатические препараты: цитозар (30 мгм 2), циклофосфан (80-100 мгм 2). В случае недостаточного эффекта целесообразно использовать лучевую терапию в локальной разовой дозе 50-200 Гр через 1-2 дня, курс продолжают до клинического эффекта. Лечение нейролейкоза следует продолжать до полной санации ликвора .

Плохой прогноз лечения взрослых пациентов с изолированной нейролейкемией объясняет неослабевающий интерес спе-циалистов к этой проблеме: четырехлетняя общая выживаемость среди взрослых составляет лишь 6% .

Необходимость профилактики нейролейкоза у взрослых пациентов была доказана различными зарубежными многоцен-тровыми рандомизированными исследованиями , сравнивавшим ре-зультаты лечения в двух группах пациентов с острым лимфобластным лейкозом: в одной профилактика нейролейкоза включала краниальное облучение (24 Гр) и интратекальное введение метотрексата, в другой она была исключена из терапии. В ходе исследования были полу-чены следующие данные: в первой группе частота поражения ЦНС составила 10,7%, во второй (без проведения профилактики нейролейкоза) величина этого показателя была значительно выше и достигла 35,29%. Разница между безрецидивной и общей выживаемостью в исследуемых группах не обнаружена.

Подобные результаты были получены российскими учеными при ретроспективном анализе итогов лечения 248 пациентов (с 1969 г. по 1983 г.), где поражение ЦНС развилось у 32% больных из числа тех пациентов, ко-торым профилактика не проводилась. В группе больных, в курс лечения которых входила профилактика нейролейкоза, этот показатель составил составил 12,5% .

Практика показывает, что частота развития нейролейкоза неодинакова в разных груп-пах больных. Неблагоприятными факторами считаются высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки (>600 ед/л) и высокий пролиферативный индекс (S+G 2 M >/=14%): при которых в течение года нейролейкемия развивает-ся у 55% пациентов, а среди больных с нормальными показа-телями она составляет 4% .

Если целесообразность профилактики нейролейкоза как неотъемлемой части лечения ОЛЛ в настоящее время признана , то вопросы выбора стратегии и тактики ее профилактической терапии, определения "золотого стандарта" в онкогематологии до сих пор открыты.

Существует несколько основных вариантов профилактики нейролейкоза. Первый - интратекальная терапия, которая эффективно предупреждает возникновение ней-ролейкемии у больных лейкозом при стандартном риске развития рецидива. По некоторым данным, при интратекальном введении метотрексата у взрос-лых пациентов частота развития нейролейкозасоставляет 8-19% . Трехкомпонентная интратекальная терапия (ТИТ) обеспечивает неплохие результаты у взрослых пациентов. Наиболее эффективна она в группе стандартного риска, в то время как в группе высокого риска даже в сочетании с высокодозной терапией отмечается высокая частота нейролейкоза .

Второй вариант профилактики нейролейкоза - сочетание интратекальной терапии и системной высокодозной химиотерапии, являющееся результативным у взрослых па-циентов с ОЛЛ (частота нейролейкоза- 3-12% ). Этот вариант профилактики также эффективен у больных, исключение составляют больные с исходно высоким лейкоцитозом. После отказа от краниального облучения в этой группе больных была отмечена высокая частота нейролейкоза- до 26%, несмотря на проводившуюся интратекальную и интенсивную системную терапию .

Третий вариант, действенность которого подтверждается данными многочисленных исследований, - подключение краниального облучения (18-24 Гр) к интратекальной терапии. Частота нейролейкозапосле реализации данно-го варианта профилактики, составляет 4,7-16,1% .

Проведение лучевой терапии ученые рекомендуют проводить как во время индукции, так и после кон-солидации. Следует отметить, что у взрослых пациентов со стандартным риском перенос облучения со второго месяца терапии на более поздний срок и замена на высокодозную терапию при высоком риске с одновре-менным введением ТИТ во время консолидации, реиндукции и поддержи-вающей терапии сопровождались увеличением частоты поражения ЦНС и ухудшением общих результатов .

Таким образом, важнейшим принципом лечения и профилактики нейролейкоза является принцип дифференцированности, предписывающий при выборе режима лечения и профилактики учитывать наличие у больного факторов риска развития рецидива.

Библиографический список:

1. Воробьев А. И., Кременецкая А. М., Лорие Ю. Ю., Харазишвили Д. В., Шкловский-Корди Н. Е. «Старые» и «новые» опухоли лимфатической системы. Тер архив 2000; 7: 9-13.
2. Лоpия С. С., Pумянцев А. Г., Деpбенева Л. И. Некотоpыепpогностическиехаpактеpистикипpиостpомлимфобластном лейкозе в подpостковомвозpасте, М.- 2001 Гематология и трансфузиология № 2, С. 24.
3. Лукъянова Н. Ю., Кулик Г. И., Чехун В. Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей. Вопронк 2000; 46(2): 121-128.
4. Маякова Н. В., Карачунский А. И. Нейролейкемия. Проблемы диагностики, профилактики и лечения. // Гематология и трансфузиология. -2000.- №6.- С.35-39.
5. Петеpсон И. С., Тупицын Н. Н., Махонова Л. А., Матвеева И. И. Моpфоиммунологическаяхаpактеpистикакpупноклеточных анапластических лимфом у детей. Вопросы гематологии, онкологии и имуннологии в педиатрии 2003.-т. 1.-№1.- С.79-82
6. Руководство по гематологии в 3 т. Т.1. Под ред. А. И.Воробьева. - М.: Ньюдиамед, 2002, - 280 с.
7. Филатов Л.Б., Юбкин В.И. //Краниальное облучение как элемент профилактики нейролейкемии у взрослых больных острым лимфобластным лейкозом.Ж.Гематология и трансфузиология. – 2006. – Т.51 – №2. – С.10–17.
8. Surapaneni U.R., Cortes J., Thomas D. et al. Central nervous system re-lapse in adults with acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2012; 94(3): 773-779.
9. Ravandi F., Cortes J., Estrov Z. et al. CD56 expression predict occur¬rence of CNS disease in acute lymphoblastic leukemia. LeukemiaResearch 2010; 26(7): 643-649.
10. Cortes J. Central nervous system involvement in adult acute lymphocytic leukemia. Hematol./Oncol. Clin. NorthAm. 2010; 15(1): 145-162.
11. Gokbuget N., Hoelzer D. Meningeosis leukaemica in adult acute lym-phoblastic leukemia. J. Neuro-oncol. 2008; 38(2-3): 167-180.
12. Takeuchi J., Kyo T., Naito K. et al. Induction therapy by frequent ad-ministration of doxorubicin with four other drugs, followed by intensive con¬solidation and maintenance therapy for adult acute lymphoblastic leukemia: the JALSC- ALL93 study. Leukemia 2012; 16(7): 1259-1266.
13. Kantarjian H. O"Brien S.M., Smith T.L. et al. Results of treatment with Hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2012; 18(3): 547-561.
14. Linker C., Damon L., Ries C., Navarro W. Intensified and shortened cy-clical chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Oncol. 2012; 20(10): 2464-2471.

Рецензии:

7.06.2017, 14:25 Манин Константин Владимирович
Рецензия : Уважаемая Саида Ульмасовна! Ваша статья написана по актуальной теме, но необходимо исправить следующие недочеты: 1. При радиационной терапии необходимо учитывать источник облучения: альфа-, бетта- или гамма-облучение? Если гамма-облучение (допустим Co60), то доза в 50-200 Гр очень большая! Тогда какая мощность дозы? По данным Д.М. Спитковского (1992 год) для индукции адаптивного ответа при облучении лимфоцитов доза 10 мГр при мощности 200 мГр/мин! 2. Прочитайте статью Д.М. Спитковского "Концепция действия малых доз ионизирующих излучений на клетки и её возможные приложения к трактовке медиков биологических последствий" // Радиобиология, 1992, том 32, выпуск 3, с. 382-400 и сделайте корректировку по дозе облучения. 3. Желательно уйти от доз в радах и перевести все дозы в Гр или сГр. Для человека допустимая доза гамма-облучения 2,5-4 Гр! А ваша доза 50-200 Гр характерна для моллюсков (20-200 Гр 50% гибель ЛД50)! Посмотрите нормативы от МАГАТЭ ОНБ-2011!!! Порог действия ионизирующей радиации 10 мГр/сутки! 4. Воспользуйтесь переводом единиц СИ: 1 рад/с=10-2 Гр/с или 1 Рентген (Р)=2,58*10-4 Кл/кг или мощность в Бк! При устранении данных недочетов статья может быть напечатана в журнале. С уважением Манин К.В.

У детей (лейкемия) – это злокачественное заболевание крови, составляющее 50% всех злокачественных болезней в детском возрасте и являющееся одной из наиболее частых причин детской смертности.

Суть заболевания заключается в нарушении кроветворения в костном мозге: лейкоциты (белые клетки крови, выполняющие защитную функцию в организме) не созревают полностью; нормальные ростки кроветворения подавляются. В результате несозревшие (бластные) клетки попадают в кровь, соотношение между клетками крови нарушается. Защитную роль незрелые лейкоциты не осуществляют.

Бластные клетки, попадая в кровеносное русло, разносятся в органы и ткани, вызывая их инфильтрацию. Проникая сквозь гематоэнцефалический барьер, бластные клетки пропитывают вещество и оболочки головного мозга, вызывая развитие нейролейкоза.

По статистическим данным, заболеваемость среди детей лейкозом составляет около 5 случаев на 100000 детей. Чаще болеют дети в 2-5-летнем возрасте. В настоящее время тенденции к снижению заболеваемости и смертности от лейкоза нет.

Причины

Причины возникновения лейкоза у детей до конца не изучены. Некоторые ученые являются сторонниками вирусной теории. Находит признание и генетическое происхождение болезни.

Не исключено, что мутантные гены (онкогены) образуются под действием ретровирусов и передаются по наследству. Эти гены начинают действие еще в перинатальный период. Но до определенной поры клетки лейкогенеза уничтожаются. Лишь при ослаблении защитных сил детского организма развивается лейкоз.

Подтверждением наследственной предрасположенности к раку крови являются факты более частого развития лейкоза у однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми. К тому же заболевание чаще поражает детей с . Повышен риск развития лейкоза у детей и при других наследственных заболеваниях (синдроме Клайнфельтера, Блума, первичном иммунодефиците и др.).

Имеют значение факторы физического (лучевой нагрузки) и химического воздействия. Об этом свидетельствует повышение уровня заболеваемости лейкозом после ядерного взрыва в Хиросиме и на Чернобыльской АЭС.

В некоторых случаях развивается вторичный лейкоз у деток, получивших лучевую терапию и химиотерапию в качестве лечения другой онкологической патологии.

Классификация

По морфологической характеристике опухолевых клеток различают лимфобластный и нелимфобластный лейкоз у детей. При лимфобластном лейкозе происходит бесконтрольная пролиферация (размножение, разрастание) лимфобластов (незрелых лимфоцитов), которые бывают 3 видов – малые, большие и большие полиморфные.

У малышей преимущественно (в 97% случаев) развивается острая форма лимфоидного лейкоза, то есть лимфобластный вид заболевания. Хронический лимфоидный лейкоз в детском возрасте не развивается.

По антигенной структуре лимфобластные лейкозы бывают:

• 0-клеточные (составляют до 80% случаев);
• Т-клеточные (от 15 до 25% случаев);
• В-клеточные (диагностируются в 1-3% случаев).

Из числа нелимфобластных лейкозов выделяют миелобластные лейкозы, которые в свою очередь делятся на:

• малодифференцированный (М 1);
• высокодифференцированный (М 2);
• промиелоцитарный (М 3);
• миеломонобластный (М 4);
• монобластный (М 5);
• эритромиелоцитоз (М 6);
• мегакариоцитарный (М 7);
• эозинофильный (М 8);
• недифференцированный (М 0) лейкоз у детей.

В зависимости от клинического течения выделяют 3 стадии болезни:

• I ст. – это острая фаза болезни, начиная от начальных проявлений до улучшения лабораторных показателей вследствие проведенного лечения;
• II ст. - достижение неполной или полной ремиссии: при неполной – достигается нормализация показателей в периферической крови, клинического состояния ребенка, а в миелограмме бластных клеток не больше 20%; при полной же ремиссии количество бластных клеток не превышает 5%;
• III ст.– рецидив болезни: при благополучных показателях гемограммы обнаруживаются очаги лейкозной инфильтрации во внутренних органах или нервной системе.

Симптомы

Одним из признаков лейкоза может быть повторяющаяся ангина.

Начало болезни может быть и острым, и постепенным. В клинике лейкоза у малышей выделяют такие синдромы:

• интоксикационный;
• геморрагический;
• кардиоваскулярный;
• иммунодефицитный.

Достаточно часто заболевание начинается внезапно и развивается бурно. Повышается температура до высоких цифр, отмечается общая слабость, появляются признаки инфекции в ротоглотке ( , ), носовые кровотечения.

При более медленном развитии лейкоза у детей характерным проявлением бывает интоксикационный синдром:

• болевые ощущения в костях или суставах;
• повышенная утомляемость;
• значительное снижение аппетита;
• нарушение сна;
• потливость;
• необъяснимое повышение температуры;
• на фоне головной боли может появляться рвота и судорожные приступы;
• потеря массы тела.

Типичен в клинике острого лейкоза у детей геморрагический синдром. Проявлениями этого синдрома могут быть:

• кровоизлияния на слизистых и коже или в суставные полости;
• кровотечение в желудке или кишечнике;
• появление крови в моче;
• легочное кровотечение;
• (снижение гемоглобина и числа эритроцитов в крови).

Анемия усугубляется также за счет угнетения бластными клетками красного ростка костного мозга (то есть угнетения образования эритроцитов). Анемия вызывает кислородное голодание в тканях организма (гипоксию).

Проявлениями кардиоваскулярного синдрома являются:

• учащение частоты сердечных сокращений;
• нарушения ритма сердечной деятельности;
• расширенные границы сердца;
• диффузные изменения сердечной мышцы на ЭКГ;
• сниженная фракция выброса на .

Проявлением иммунодефицитного синдрома является развитие тяжелой формы воспалительных процессов, угрожающих жизни ребенка. Инфекция может принять генерализованный (септический) характер.

Крайнюю опасность для жизни ребенка представляет и нейролейкоз, клиническими проявлениями которого являются резкая головная боль, головокружение, рвота, двоение в глазах, ригидность (напряжение) затылочных мышц. При лейкемической инфильтрации (пропитывании) вещества мозга могут развиться парезы конечностей, расстройства функции тазовых органов, нарушение чувствительности.

При врачебном осмотре ребенка с лейкозом выявляются:

• бледность кожи и видимых слизистых, может быть землистый или желтушный оттенок кожи;
• кровоподтеки на коже и слизистых;
• вялость ребенка;
• и селезенки;
• увеличение лимфоузлов, околоушных и подчелюстных слюнных желез;
• учащенное сердцебиение;
• одышка.

Тяжесть состояния нарастает очень быстро.

Диагностика

В большинстве случаев при лейкозе имеются характерные изменения в крови.

Важно, чтобы педиатр своевременно заподозрил лейкоз у ребенка и направил на консультацию к онкогематологу, который занимается дальнейшим уточнением диагноза.

Основой диагностики онкологического заболевания крови является лабораторное исследование периферической крови (гемограмма) и пунктата костного мозга (миелограмма).

Изменения в гемограмме:

• анемия (снижение числа эритроцитов);
• (снижение количества кровяных пластинок, участвующих в свертывании крови);
• ретикулоцитопения (снижение количества клеток крови – предшественников эритроцитов);
• повышенная СОЭ (скорость оседания эритроцитов);
• лейкоцитоз разной степени выраженности (повышение числа белых кровяных телец) или лейкопения (снижение числа лейкоцитов);
• бластемия (превалирующая в крови незрелая форма лейкоцитов); определить миелоидный или лимфоидный характер этой патологически измененной незрелой клетки нередко очень сложно, но чаще при остром лейкозе они являются лимфоидными;
• отсутствие промежуточных (между бластными и зрелыми формами лейкоцитов) видов белых клеток крови – юных, палочкоядерных, сегментоядерных; нет и эозинофилов: эти изменения типичны для лейкоза, их называют «лейкемический провал».

Следует заметить, что у 10% детей с острым лейкозом показатели анализа периферической крови абсолютно нормальны. Поэтому при наличии клинических проявлений, позволяющих заподозрить острую форму болезни, необходимо проводить дополнительные исследования: пунктата костного мозга, цитохимические анализы. А определить вариант лимфобластного лейкоза помогут специфические маркеры, для обнаружения которых применяют меченые моноклональные антитела.

Окончательным подтверждением диагноза служит миелограмма, полученная путем стернальной пункции (пункции грудины для взятия кусочка костного мозга). Этот анализ является обязательным. Костный мозг практически не содержит нормальных элементов, они вытеснены лейкобластами. Подтверждением лейкоза является обнаружение бластных клеток свыше 30%.

Если убедительных данных для диагностики не получено при исследовании миелограммы, то необходимо проведение пункции подвздошной кости, цитогенетическое, иммунологическое, цитохимическое исследования.

При проявлениях нейролейкоза ребенка осматривает офтальмолог (для проведения офтальмоскопии), невролог, производится спинномозговая пункция и исследование полученной спинномозговой жидкости, рентгенография черепа.

С целью выявления метастатических очагов в различных органах производят дополнительные исследования: МРТ, УЗИ или КТ (печени, селезенки, лимфоузлов, мошонки у мальчиков, слюнных желез), рентгенобследование органов грудной полости.

Лечение

Для лечения детей с лейкозами госпитализируют в специализированное онкогематологическое отделение. Ребенок находится в отдельном боксе, где обеспечиваются условия, близкие к стерильным. Это необходимо для предупреждения бактериальных или вирусных инфекционных осложнений. Большое значение имеет обеспечение малышу сбалансированного питания.

Основным лечебным методом при лейкозе у детей является назначение химиотерапии, целью которой является полное избавление от лейкозного клана клеток. При острых миелобластозных и лимфобластозных лейкозах применяются химиопрепараты в разных комбинациях, дозах и способах введения.

При лимфоидном варианте лейкоза применяются препараты Винкристин и Аспарагиназа. В некоторых случаях используется комбинация их с Рубидомицином. По достижении ремиссии назначают Леупирин.

При миелоидном виде острого лейкоза применяются такие препараты, как Леупирин, Цитарабин, Рубидомицин. В некоторых случаях применяется комбинация с Преднизоном. При нейролейкозе используется лечение Аметоптерином.

Для предупреждения рецидивов назначаются интенсивные курсы лечения по 1-2 недели каждые 2 месяца.

Химиотерапия может дополняться иммунотерапией (активной или пассивной): применяют противооспенную вакцину, иммунные лимфоциты, интерфероны. Но до конца иммунотерапия еще не изучена, хоть и дает обнадеживающие результаты.

Перспективными методами лечения лейкоза у детей являются трансплантация (пересадка) костного мозга, стволовых клеток, переливание пуповинной крови.

Наряду со специфическим лечением проводится симптоматическое лечение, включающее (в зависимости от показаний):

• переливание препаратов крови (тромбоцитарной и эритроцитарной массы), введение кровеостанавливающих препаратов при геморрагическом синдроме;
• применение антибиотиков (в случае присоединения инфекций);
• дезинтоксикационные мероприятия в виде вливаний в вену растворов, гемосорбции, плазмосорбции или плазмофереза.

При остром лейкозе у детей проводят поэтапное лечение: после достижения ремиссии и лечения осложнений проводят поддерживающую терапию, профилактику рецидива.

Прогноз

Прогноз у детей при развитии лейкоза достаточно серьезный.

В случае ранней диагностики с помощью современных методов лечения можно достичь у ребенка при лимфоидном типе лейкоза стойкой ремиссии и даже полного выздоровления (до 25%). При миелобластном варианте болезни ремиссия достигается в 40% случаев.

Однако даже после продолжительной ремиссии могут возникать рецидивы. Детская смертность при лейкозах остается высокой. Причиной смерти часто являются инфекции, которые развиваются в связи с тем, что и само заболевание, и интенсивная терапия приводят к значительному снижению сопротивляемости организма.

Нередко летальный исход связан с тяжелым течением таких заболеваний, как туберкулез, цитомегаловирусная инфекция,