Нарушение хромосомное. Хромосомные мутации Хромосомная делеция

Хромосомные мутации связаны с перестройками хромосом и нарушением их структуры, возникающими при делении клеток или в результате физических воздействий. Открытие хромосомных перестроек дало в руки исследователей новый метод анализа генотипа и изучения локализации генов в хромосоме. Хромосомные перестройки играют важную роль в эволюции генотипа, представляя механизм перекомбинации генов как внутри хромосомы, так и между негомологичными хромосомами; они обеспечивают дополнительную перекомбинацию в генотипе.

Хотя хромосомы способны восстанавливать свою структуру, но иногда такие нарушения сохраняются и дают начало новым клеткам и организмам с хромосомными перестройками, получившими название хромосомных аберраций .

С цитологической точки зрения аберрации подразделяются на хромосомные и хроматидные . Это зависит от того, когда возникают перестройки – до или после репликации хромосом. В зависимости от характера возникающих перестроек различают внутри- и межхромосомные аберрации (рис. 43).

Внутрихромосомные перестройки подразделяют на дефишенси , или концевые нехватки; делеции – выпадение средних частей хромосомы, дупликации , или удвоения (умножения) части хромосомы; инверсии – изменения чередования генов в хромосоме вследствие поворота участка хромосомы на 180°. Межхромосомные перестройки включают транслокации – перемещения части одной хромосомы на другую, не гомологичную ей.

Рис. 43. Хромосомные перестройки

Особое положение занимают транспозиции и инсерции – изменения локализации небольших участков генетического материала, включающих один или несколько генов. Транспозиции могут происходить как между негомологичными хромосомами, так и в пределах одной хромосомы. Поэтому транспозиции занимают промежуточное положение между внутри- и межхромосомными перестройками.

Делеции и дефишенси . Эти перестройки хромосом относятся к нехваткам. Вследствие нехваток хромосомы укорачиваются и физическое отсутствие участка одного из гомологов приводит к гемизиготному состоянию генов, находящихся в нормальном гомологе. Если теряются доминантные аллели одного из гомологов гетерозиготы, то наблюдается фенотипическое проявление рецессивных аллелей хромосомы, не затронутой аберрацией. Нехватки, возникающие в результате двух одновременных разрывов в средине хромосомы и элиминации внутреннего участка, называют делециями. Места разрывов соединяются и хромосома становится короче.

Цитологически делеции можно выявить по появлению петли при конъюгации гомологичных хромосом в мейозе. Делеции позволяют определять точное положение изучаемых генов на хромосомных картах.

Если разрыв происходит в одном из плеч хромосомы и концевой участок утрачивается, то такие нехватки относят к терминальным (концевым), или дефишенси. Разрывы иногда происходят одновременно в двух плечах хромосомы, вследствие чего элиминируют оба ее конца. При этом открытые концы могут соединиться, образуя в митозе кольцеобразную хромосому (рис. 44).

Рис. 44. Типы нехватки хромосом:

1 - концевая нехватка;

2 - две концевые нехватки, приводящие к образованию кольца;

3 - внутрихромосомная нехватка.

Нехватки могут быть большими и малыми. К малым относят так называемые микроделеции, которые можно обнаружить только при изучении гигантских хромосом. Микроделеции имитируют генные мутации по фенотипическому эффекту, но отличаются от них только по отсутствию эффекта обратного мутирования. Большие нехватки, как правило, в гомозиготном состоянии летальны, так как нарушают генный баланс. Жизнеспособными могут быть только гетерозиготы по нехваткам. В этом случае нехватки проявляются как доминантные гены.

Большие возможности для выявления делеций, дефишенси и других хромосомных перестроек открывает метод дифференциальной окраски хромосом. Некоторые красители дифференциально окрашивают разные участки хромосом. Благодаря этому хромосомы приобретают характерную поперечную исчерченность. Таким методом определяют хромосомные перестройки на метафазных хромосомах.

Дупликации . Эта перестройка связана с двухкратным повторением одного и того же участка хромосомы. Известны случаи многократных повторений, или мультипликаций, какого-либо участка. Их называют также амплификациями. Дупликации могут происходить в пределах одной и той же хромосомы или сопровождаться переносом копии участка генетического материала на другую хромосому (транспозиции). Повторы, возникшие в одной хромосоме, могут располагаться тандемно (АВСВСDЕ …) или инвертированно (АВССВDЕ… ). Различают также терминальные повторы, если дупликация затрагивает конец хромосомы.

Многие дупликации и делеции возникают при неравном кроссинговере. Когда в соседних участках хромосомы оказываются похожие последовательности ДНК, то конъюгация гомологов может произойти неправильно. Кроссинговер в таких неправильно конъюгировавших участках хромосом приводит к образованию гамет с дупликацией или делецией.

Цитологически гетерозиготы по дупликациям выявляются сходно с гетерозиготами по делециям – образуется петля при конъюгации хромосом. Дупликации обычно не оказывают такого отрицательного влияния на жизнеспособность, как делеции и дефишенси. Сходные элементы часто повторяются в геномах различных организмов.

Дупликации играют существенную роль в эволюции генома, поскольку они создают дополнительные участки генетического материала, функция которых может быть изменена в результате мутаций и последующего естественного отбора.

Инверсии . Инверсией называют поворот на 180° отдельных участков хромосомы, при этом число генов в хромосоме не изменяется. Если последовательность генов в исходной хромосоме обозначить АВСDЕ , и инверсии подвергся участок ВСD , то в новой хромосоме гены будут расположены в последовательности АDСВЕ .

По отношению к центромере инверсии делят на перицентрические , захватывающие центромеру, и включающие ее в инвертированный участок, и парацентрические , не включающие центромеру в инвертированный участок. В организмах, гомозиготных по хромосомной инверсии, меняется последовательность сцепления генов. У гомозиготы по инверсии АDСВЕ ген А тесно сцеплен с геном D , а не с В , как в исходной хромосоме АВСDЕ , а ген Е сцеплен с В , а не с D .

Инверсии – это широко распространенный путь эволюционного преобразования генетического материала. Например, человек и шимпанзе отличаются по числу хромосом: у человека 2n=46, а у шимпанзе 2n=48. У человека 2-я хромосома содержит большую часть материала, гомологичного дополнительной паре хромосом шимпанзе. Кроме того, различия касаются четырех хромосом: 4-й, 5-й, 12-й и 17-й, в которых произошли перицентрические инверсии. У человека 17-я хромосома акроцентрична, тогда как эта же хромосома у шимпанзе – метацентрик.

У гетерозигот по инверсиям на цитологических препаратах обнаруживают характерные петли – результат конъюгации измененной и нормальной хромосомы. При этом гены очень близко пригоняются друг к другу. Следовательно, между гомологичными локусами хромосом существует взаимное притяжение огромной силы.

Инверсии имеют эволюционное значение. Некоторые близкие виды характеризуются наличием инверсий в хромосомах. Так, в природе было установлено существование двух рас одного вида дрозофилы, не скрещивающихся между собой, причем причина бесплодия заключалась в специфической инверсии у каждой из них. Нескрещиваемость таких рас – это, по существу, начало дивергенции вида, так как мутации, возникающие у одной расы, не могут быть переданы другой; следовательно, их эволюция должна идти разными путями.

Транслокации . Транслокация представляет собой реципрокный обмен участками негомологичных хромосом. Они относятся к межхромосомным перестройкам, которые изменяют группы сцепления генов. Если изобразить последовательность генов в исходных хромосомах, как АВСDЕF и KLMNO , то в транслоцированных хромосомах последовательностями генов могут быть, например, ABCDNO и KLMEF . У гомозигот по этим транслокациям, по сравнению с исходными хромосомами, изменяется характер сцепления: гены, в исходных хромосомах не сцепленные, оказываются сцепленными, и наоборот. Так, гены NO оказываются сцепленными с ABCD и перестают быть сцепленными с KLM . В гетерозиготе по транслокации гены, принадлежащие к разным, негомологичным хромосомам, наследуются как принадлежащие к одной группе сцепления. Это объясняется тем, что полностью функциональными оказываются только те споры (гаметы), которые несут родительские сочетания хромосом.

Характер конъюгации транслоцированных хромосом меняется: образуется фигура креста. Плотная конъюгация вблизи точек разрывов оказывается затрудненной, что приводит к подавлению кроссинговера в этих участках.

На цитологических препаратах у гетерозигот в профазе мейоза образуются квадриваленты, а не биваленты, как обычно, так как гомологичные участки оказываются у всех четырех хромосом. Когда хиазмы сползают от центромер к концам хромосом, крест трансформируется в кольцо. Иногда хромосомы кольца переворачиваются и образуют фигуры типа восьмерки. Из шести возможных типов гаплоидных гамет только два функционируют нормально – те, которые получают полные наборы генов, характерные для исходных родительских форм. Остальные четыре типа гамет несут дупликации и делеции и потому, как правило, не дают жизнеспособного потомства или не участвуют в оплодотворении.

Гетерозиготы по танслокациям частично стерильны, поскольку в процессе мейоза продуцируют дефектные гаметы. Подобно инверсиям, транслокации обеспечивают изоляцию форм и способствуют дивергенции в пределах вида.

В некоторых случаях возможно и практическое использование транслокаций, например, у тутового шелкопряда. Известно, что выход шелковых нитей выше у коконов мужского пола. Поэтому в шелководстве выгоднее выращивать гусениц мужского пола. Для решения этой задачи российскому генетику В.А. Струнникову удалось экспериментальным путем создать мутантную линию, в которой все самцы постоянно гетерозиготны по двум неаллельным рецессивным летальным генам (l 1 и l 2 ), локализованным в разных Z -хромосомах самца. Эти самцы вполне жизнеспособны, так как проявление обоих летальных генов подавлено их доминантными аллелями (L 1 и L 2 ). При скрещивании самцов с транслоцированными в половые хромосомы летальными генами с нормальными самками в их потомстве выживают только мужские особи, а женские зиготы (WZ ) погибают еще в яйце, так как единственная Z -хромосома этих зигот происходит от отца и несет либо один летальный ген (l 1 ), либо другой (l 2 ), а в хромосоме W отсутствуют доминантные аллели этих генов. Получение гусениц мужского пола дает высокий экономический эффект.

Транспозиции и инсерции . Транспозиции представляют собой перемещение небольших участков генетического материала в пределах одной хромосомы или между разными хромосомами. Транспозиции происходят при участии особых подвижных или мигрирующих генетических элементов. Они бывают двух типов: инсерции – относительно короткие последовательности ДНК, которые несут информацию, необходимую для собственной транспозиции, и транспозоны, которые кроме информации, необходимой для транспозиции, кодируют фенотипические признаки.

Первый подвижный (мобильный, транспозирующийся) генетический элемент был описан в 1947 г. Б. Мак-Клинток на кукурузе. Ею был обнаружен мигрирующий локус Ds (диссоциатор), в котором часто происходят разрывы хромосом.

Сам по себе локус Ds не вызывает разрывов. Они появляются в нем, если только в геноме присутствует другой мигрирующий элемент – Ac (активатор). Оба эти элемента могут теряться с частотой нескольких процентов в мейотическом потомстве или менять свою локализацию при митотических делениях. При этом Ds перемещается только в присутствии Ас .

Внедрение Ds в непосредственной близости или внутри гена С , контролирующего красную окраску алейрона семян, приводило к инактивации этого гена, и гетерозиготные семена оказывались неокрашенными. В присутствии Ас диссоциатор Ds начинал перемещаться – иногда покидал локус С . В результате этого появлялись окрашенные пятна алейрона на неокрашенных семенах.

Контролирующие элементы представляют собой класс мутаций, вызывающих обесцвечивание зерен. Эти мутации были названы контролирующими элементами, так как они контролируют активность гена, ответственного за синтез пигмента в данной клетке зерна. Они иногда ревертируют к дикому типу и бывает, что реверсия к дикому типу одного мутантного гена сопровождается возникновением такой же мутации в другом гене. Можно было предположить, что контролирующий элемент «перепрыгивает» из одного антоцианового локуса в другой, то есть Мак-Клинток описала способность контролирующих элементов перемещаться по геному.

Только в 80-х годах ХХ века благодаря успехам генной инженерии удалось выделить и исследовать Ас , Ds и другие мигрирующие элементы у кукурузы. Оказалось, что Ds - это дефектный делетированный вариант Ас . Структура элемента Ас оказалась типичной для мигрирующих элементов, которые были изучены у бактерий, дрозофилы и дрожжей.

Начало изучению молекулярной структуры мигрирующих генетических элементов положило открытие множества необычных мутантов у кишечной палочки (E. coli ). Общими для всех мутантов были инсерции большей или меньшей длины. Эти встраивающиеся в разные участки генома E. coli молекулы ДНК получили наименование IS -элементов (от английского insertion sequences – инсерционные последовательности). Было обнаружено, что несколько различных встраивающихся последовательностей могут вызывать мутации многих генов. Они различаются размером, но имеют некоторые общие черты строения. На концах содержатся одинаковые или почти одинаковые нуклеотидные последовательности, расположенные, однако, в обратном порядке. Кроме того, когда инсерция встраивается в ДНК-мишень, небольшой участок последовательности ДНК-мишени повторяется около каждого конца инсерции. Эта повторяющаяся последовательность ДНК, окаймляющая инсерцию, содержит обычно от 5 до 9 нуклеотидов.

Инсерционные последовательности относительно невелики и кодируют лишь функции, необходимые для их транспозиции. Второй класс подвижных элементов, так называемые транспозоны , содержит гены, не имеющие отношения к транспозиции, но придающие важные свойства клеткам бактерии-хозяина.

Впервые транспозоны были обнаружены, когда оказалось, что некоторые гены устойчивости к антибиотикам связаны с инфекционными факторами устойчивости. Отдельные гены устойчивости могут переноситься в другие плазмиды и хромосомы бактерий, почему и возник термин «транспозон».

Одна из полезных функций транспозонов состоит в том, что они способствуют включению в геном организмов новых, «чужих» генов. Другая возможная функция подвижных элементов может быть связана с их способностью вызывать различные хромосомные перестройки, в частности, соседние делеции и инверсии. Это может быть важным механизмом создания внутривидовой изменчивости хромосомных структур.

Эффект положения . Транспозиции и инсерции иногда активизируют близлежащий ген, приводят к изменению фенотипа вследствие того, что переместившиеся гены оказываются в новом окружении, а иногда изменяется и сам переместившейся ген. Это явление называется эффектом положения. Эффект положения может быть стабильным и нестабильным , или мозаичным.

Геномные мутации будут рассмотрены в следующей главе.

Вопросы для обсуждения

1. Что такое модификационная изменчивость и каково ее значение?

2. Что такое спонтанный мутационный процесс и каковы его закономерности?

3. Что такое индуцированный мутационный процесс и каковы его закономерности?

4. Что подразумевают под частотой мутации?

5. Какие мутации считают прямыми, а какие – обратными?

6. В чем различие между соматическими мутациями и мутациями в половых клетках? Доминантными и рецессивными мутациями?

7. Иногда точечные мутации называют генными. Как Вы полагаете, это допустимо? Почему?

8. Объясните, какая связь существует между мутациями и генами? Мутациями и рекомбинациями?

9. Когда хромосома разорвана, лежит ли точка разрыва внутри гена, между генами или возможны оба случая? Постарайтесь обосновать свой ответ.

10. В чем сущность закона гомологических рядов наследственной изменчивости? Назовите автора этого закона.

11. Объясните термины: нехватка, дупликация, инверсия, транслокация. Как возникают эти хромосомные нарушения?

12. Что такое «транспозоны», или «прыгающие гены»?

13. Объясните сущность «эффекта положения гена».

14. Насколько постоянным должно быть изменение в нуклеотиде, чтобы его можно было считать мутационным?

15. Замена каких азотистых оснований приводит к изменениям типа транзиции и трансверсии?

16. Нарисуйте как можно больше различных результатов разрывов хромосомы АВ/CDE/FGHJ/J , где точка обозначает центромеру, а наклонные линии – места трех одновременно произошедших разрывов. Укажите, какой из результатов должен встречаться чаще всего.

17. Как возникают кольцевые хромосомы?

18. Хромосома А.ВСDEEDCFG имеет перевернутую дупликацию участка CDE

Под хромосомными аберрациями понимают изменения структуры хромосом, вызванные их разрывами, с последующим перераспределением, утратой или удвоением генетического материала. Они отражают различные виды аномалий хромосом.
У человека среди наиболее часто встречающихся хромосомных аберраций, проявляющихся развитием глубокой патологии, выделяют аномалии, касающиеся числа и структуры хромосом. Нарушения числа хромосом могут быть выражены отсутствием одной из пары гомологичных хромосом (моносомия ) или появлением добавочной, третьей, хромосомы (трисомия ). Общее количество хромосом в кариотипе в этих случаях отличается от модального числа и равняется 45 или 47. Полиплоидия и анеуплоидия имеют меньшее значение для развития хромосомных синдромов. К нарушениям структуры хромосом при общем нормальном их числе в кариотипе относят различные типы их «поломки»:
-транслокацию (обмен сегментами между двумя негомологичными хромосомами)-на рисунке транслокация между 8-й и 11-й хромосомами (и моносомия по 15-й хромосоме),

-делецию (выпадение части хромосомы), на рисунке делеция части длинного плеча 9-й хромосомы (и транслокация по 1-й и 3-й хромосомам)

-фрагментаци ю ,
-кольцевые хромосомы и т. д.- на рисунке кольцевая хромосома 14 (обозначена r14) и ее нормальный вариант.

Хромосомные аберрации, нарушая баланс наследственных факторов, являются причиной многообразных отклонений в строении и жизнедеятельности организма, проявляющихся в так называемых хромосомных болезнях.

Хромосомные аберрации- это поломки хромосом, когда по каким-то причинам исчезает или добавляется большая часть хромосомы и/или изменяется нормальное число хромосом.

Методы определения

Для того, чтобы выявить наличие у человека хромосомных аберраций, проводят кариотипирование - процедуру определения кариотипа. Ее проводят на клетках, которые находятся в метафазе митоза, т.к. они спирализованы и хорошо видны. Для определения человеческого кариотипа используются одноядерные лейкоциты, извлечённые из пробы крови. Полученные клетки в стадии метафазы фиксируются, окрашиваются и фотографируются под микроскопом; из набора получившихся фотографий формируются т. н. систематизированный кариотип - нумерованный набор пар гомологичных хромосом (аутосом), изображения хромосом при этом ориентируются вертикально короткими плечами вверх, их нумерация производится в порядке убывания размеров, пара половых хромосом помещается в конец набора.

Исторически первые недетализованные кариотипы, позволявшие проводить классификацию по морфологии хромосом получались аллельные варианты генов). Первый метод окраски хромосом, позволяющий получить такие высокодетализированные изображения, был разработан шведским цитологом Касперссоном (Q-окрашивание). Используются и другие красители, такие методики получили общее название дифференциального окрашивания хромосом:
-Q-окрашивание - окрашивание по Касперссону акрихин-ипритом с исследованием под флуоресцентным микроскопом. Чаще всего применяется для исследования Y-хромосом (быстрое определения генетического пола, выявление транслокаций между X- и Y-хромосомами или между Y-хромосомой и аутосомами, скрининг мозаицизма с участием Y-хромосом)
-G-окрашивание - модифицированное окрашивание по Романовскому - Гимзе. Чувствительность выше, чем у Q-окрашивания, поэтому используется как стандартный метод цитогенетического анализа. Применяется при выявлении небольших аберраций и маркерных хромосом (сегментированных иначе, чем нормальные гомологичные хромосомы)
-R-окрашивани е - используется акридиновый оранжевый и подобные красители, при этом окрашиваются участки хромосом, нечувствительные к G-окрашиванию. Используется для выявления деталей гомологичных G- или Q-негативных участков сестринских хроматид или гомологичных хромосом.
-C-окрашивание - применяется для анализа центромерных районов хромосом, содержащих конститутивный гетерохроматин и вариабельной дистальной части Y-хромосомы.
-T-окрашивание - применяют для анализа теломерных районов хромосом.На рисунке хромосомы синие, теломеры- белые.

В последнее время используется методика т. н. спектрального кариотипирования , состоящая в окрашивании хромосом набором флуоресцентных красителей, связывающихся со специфическими областями хромосом (FISH). В результате такого окрашивания гомологичные пары хромосом приобретают идентичные спектральные характеристики, что не только существенно облегчает выявление таких пар, но и облегчает обнаружение межхромосомных транслокаций, то есть перемещений участков между хромосомами - транслоцированные участки имеют спектр, отличающийся от спектра остальной хромосомы.
a-метафазная пластинка

b-раскладка на пары хромосом

Сравнение комплексов поперечных меток в классических кариотипах или участков со специфичными спектральными характеристиками позволяет идентифицировать как гомологичные хромосомы, так и отдельные их участки, что позволяет детально определять хромосомные аберрации - внутри- и межхромосомные перестройки, сопровождающиеся нарушением порядка фрагментов хромосом (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). Такой анализ имеет большое значение в медицинской практике, позволяя диагностировать ряд хромосомных заболеваний, вызванных как грубыми нарушениями кариотипов (нарушение числа хромосом), так и нарушением хромосомной структуры или множественностью клеточных кариотипов в организме (мозаицизмом).

Хромосомные болезни

Это группа болезней, в основе развития которых лежат нарушения числа или структуры хромосом, возникающие в гаметах родителей или на ранних стадиях дробления зиготы (оплодотворенной яйцеклетки). История изучения хромосомных болезней берет начало с кинических исследований, проводившихся задолго до описания хромосом человека и открытия хромосомных аномалий. Хромосомные болезни - болезнь Дауна, синдромы: Тернера, Клайнфельтера, Патау, Эдвардса.
Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия-21 , клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л.Дауном. По его имени и названа эта болезнь - синдром (или болезнь) Дауна. В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.

Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А.Шерешевским в 1925 г., в1938 г. Г.Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих учёных моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера. В зарубежной литературе в основном используют название синдром Тернера, хотя никто не оспаривает открытие Н.А.Шерешевского. Хромосомные аномалии часто вызывают самопроизвольный аборт, пороки развития, замедление умственного развития и появление опухолей.

Аномалии в системе половых хромосом у мужчин (трисомия-ХХУ) как клинический синдром впервые описал Г.Клайнфелтер в 1942 г.

Перечисленные три формы и явились объектом первых клиникоцитогенетических исследований, проведенных в 1959 г. Расшифровка этиологии синдромов Дауна, Шерешевского-Тернера и Клайнфелтера открыла новую главу в медицине - хромосомные болезни. В 60-х годах благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью сложилась клиническая цитогенетика. Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития, определена частота хромосомных болезней среди новорожденных и при спонтанных абортах. Наряду с изучением хромосомных болезней как врожденных состояний начались интенсивные цитогенетические исследования в онкологии, особенно при лейкозах. Роль хромосомных изменений в опухолевом росте оказалась очень значимой.

С разработкой метода авторадиографии стала возможной идентификация некоторых индивидуальных хромосом, что способствовало открытию группы болезней, связанных со структурными перестройками хромосом. Интенсивное развитие учения о хромосомных болезнях началось в 70-х годах XX века, после разработки методов дифференциального окрашивания хромосом.

Классификация хромосомных болезней основана на типах мутаций, вовлеченных в них хромосом. Мутации в половых клетках приводят к развитию полных форм заболеваний, при которых все клетки организма имеют одну и ту же хромосомную аномалию.

В настоящие время описано 2 варианта нарушений числа хромосомных наборов - тетраплоидия (4 набора хромосом вместо 2 в норме) и триплоидия (з набора хромосом вместо 2 в норме). Другая группа синдромов обусловлена нарушениями числа отдельных хромосом - трисомиями (когда имеется добавочная хромосома в диплоидном наборе) или моносомия (одна из хромосом отсутствует). Моносомии аутосом несовместимы с жизнью . Трисомии - более часто встречающаяся патология у человека. Ряд хромосомных болезней связан с нарушением числа половых хромосом.

Самая многочисленная группа хромосомных болезней - это синдромы, обусловленные структурными перестройками хромосом. Выделяют хромосомные синдромы так называемых частичных моносомий (увеличение или уменьшение числа отдельных хромосом не на целую хромосому, а на ее часть). В связи с тем, что подавляющая часть хромосомных аномалий относится к категории летальных мутаций для характеристики их количественных параметров используются 2 показателя - частота распространения и частота возникновения .

Выяснено, что около 170 из 1000 эмбрионов и плодов погибают до рождения, из них около 40% - вследствие влияния хромосомных нарушений. Тем не менее значительная часть мутантов (носителей хромосомной аномалии) минует действие внутриутробного отбора. Но некоторые из них погибают в раннем, до достижения пубертантного возраста. Больные с аномалиями половых хромосом из-за нарушений полового развития, как правило, не оставляют потомства. Отсюда следует, что все аномалии можно отнести к мутациям. Показано, что в общем случае хромосомные мутации почти полностью исчезают из популяции через 15 - 17 поколений.

Для всех форм хромосомных болезней общим признаком является множественность нарушений (врожденные пороки развития). Общими проявлениями хромосомных болезней являются : задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость, костно-мышечные аномалии, пороки сердечно - сосудистой, мочеполовой, нервной и др. систем, отклонение в гормональном, биохимическом и иммунологическом статусе и др.

Степень поражения органов при хромосомных болезнях зависит от многих факторов - типа хромосомной аномалии, недостающего или избыточного материала индивидуальной хромосомы, генотипа организма, условий среды, в котором развивается организм.

Этиологическое лечение этого вида болезней в настоящее время не разработано.

Роль в процессе старения

Старение можно определить как увеличивающуюся с возрастом вероятность возникновения дегенеративных болезней (рак, аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистая патология и т.д.) и смерти. Скорость процесса обусловлена как индивидуальной генетической программой, так и факторами окружающей среды, действующими в течение жизни на организм. Много работ было посвящено изучению зависимых от возраста биологических параметров и поиску тех, которые играют ключевую роль в старении и, соответственно, сформулировано много гипотез. Гипотеза, рассматривающая в качестве причины старения спонтанные мутации в соматических клетках, концептуально представляется наиболее логичной. Действительно, ДНК определяет все основные клеточные функции, она чувствительна к действию различных физических и химических факторов, ее изменения передаются дочерним клеткам. Кроме того, эта гипотеза подтверждается рядом клинических и экспериментальных фактов.

Во-первых , у человека существуют наследственные синдромы преждевременного старения, обусловленные различными дефектами репарации ДНК.

Во-вторых , ионизирующие излучения, а также факторы, модифицирующие ДНК, например, 5-бромдезоксиуридин, ускоряют процесс старения экспериментальных животных. При этом молекулярные, цитологические и цитогенетические нарушения при естественном, и индуцированном радиацией старении аналогичны.

В-третьих , имеется определенный параллелизм между отдаленными соматическими, (т.е. возникающими непосредственно у облученных организмов) и генетическими, (т.е. наблюдаемыми у потомства облученных родителей), эффектами радиации. Это - увеличение канцерогенного риска, нестабильность генома, ухудшение общефизиологического статуса. В отличие от самих облученных организмов их потомство свободно от следов непосредственного лучевого воздействия, но так же, как и облученные особи, несёт в своих соматических клетках индуцированные генетические повреждения, переданные через половые клетки родителей.

Наконец , при исследовании различных цитогенетических, мутационных и молекулярно-генетических нарушений в большинстве случаев было установлено, что их частота увеличивается с возрастом. Это касалось хромосомных аберраций, микроядер, анеуплоидий, утраты теломерных повторов, мутаций в гликофориновом локусе, мутаций устойчивости к 6-тиогуанину, разрывов ДНК и др. Структурные аберрации хромосом относятся к тому типу генетических нарушений, которые, несомненно, вносят свой вклад в многофакторный процесс старения. Нестабильные хромосомные аберрации - дицентрики, кольца, фрагменты - приводят к гибели клеток, стабильные - транслокации, инсерции, как известно, сопровождают онкогенез, а также могут влиять на жизненно важные функции клеток.

Показанное в многочисленных исследованиях увеличение частоты структурных мутаций под влиянием различных вредных факторов (радиация, химические соединения) позволяет рассматривать их как одну из возможных причин ухудшения здоровья людей в экологически неблагоприятных условиях . (Воробцова и соавт., 1999)

Синдромы преждевременного старения

Синдромы, включающие преждевременное старение кожи, -это замечательные модели для понимания нормального старения кожи и процесса старения вобщем. Сейчас проводятся разнообразные исследования этих синдромов, в том числе генетические и биохимические. Этим исследованиям посвящена недавняя статья французских ученых Dereure O, Marque M и Guillot B из Монпелье "Синдромы преждевременного старения: от фенотипа к гену" . Сейчас разрабатывается новая классификация этих синдромов, основанная на биохимических механизмах патогенеза:
- синдромы с/без дефектов ламина А (прогерия)
- синдромы, связанные с дефектами репарации (синдром Коккейна)
- синдромы, связанные с хромосомной нестабильностью, чаще всего из-за дефектов хеликазы (синдромы Вернера и Ротмунд-Томсона, атаксия-телеангиэктазия)
Диагностика этих синдромов чаще всего основывается на клинических проявлениях и самые яркие из этих признаков связаны со старением кожи. Ученые считают, что генетические исследования должны вестись более широкомасштабно. Исследование этих синдромов, в том числе и вызванных хромосомными аберрациями, позволит пролить свет на механизмы старения у нормальных людей, т.к. прогерия и подобные ей синдромы в некоторой степени повторяют нормальное старение.

Лейкоз и потеря Y-хромосомы

Ученые под руководством Роны Шрек () и Стефена Ли () из знаменитого лос-анджелеского медицинского центра Cedars-Sinai Medical Center провели исследование явления потери Y-хромосом в лейкозных клетках . В научной среде обсуждаются клиническая ассоциация между потерей Y-хромосомы и острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом (AML/MDS), потому что оба явления связаны со старением. В более ранних публикациях говорилось о том, что потеря Y-хромосомы в 75% клеток свидетельствует о клональности этого феномена и является маркером гематологического заболевания. Ученые проанализировали результаты обследования 2896 мужчин- пациентов, наблюдавшихся с 1996 по 2007 год. Исследовалась корреляция количества (в процентном соотношении) клеток без Y-хромосомы и возрастом пациентов. Потеря хромосомы была обнаружена у 142 человек. Из них 16 человек с миелоидными заболеваниями, 2 случая AML и 14 случаев MDS. Были сделаны выводы, что потеря Y-хромосомы- это преимущественно возрастассоциированный феномен, который статистически значимо кореллирует со случаями AML/MDS , а значит дефект любой делящейся клетки костного мозга может привести к AML/MDS.

Фагоцитоз клеток с аберрациями-защита от рака?

Мы много говорим о том, что клетки повреждены, т.к. повреждены хромосомы. Но возникает вопрос-реагирует ли организм на поврежденные клетки? Если да, то как? И какое значение имеют подобные процессы? Может быть скоро на эти и другие вопросы будут найдены точные ответы.

Недавно вышла статья молодого ученого Василия Манских, который некоторое время произвел фурор в московских научных кругах . Данная статья называется "Гипотеза: Фагоцитоз аберрантных клеток защищает долгоживущих позвоночных от опухолей" . Возможные механизмы защиты от канцерогенеза и спонтанного образования опухолей долгоживущих позвоночных сейчас обсуждаются научной общественностью. Предполагается, что эти механизмы подразумевают фагоцитоз и элиминацию (т.е. удаление) поврежденных клеток, включающие ДНК-Протеинкиназа-зависмый путь и -зависимый путь, а также лиганды для Scavenger-рецепторов и Toll-подобных рецепторов. Экспериментальное подтверждение этой гипотезы находится в стадии разработки.

Анеуплоидия в лейкоцитах долгожителей

Сейчас уже практически не вызывает сомнение, что с возрастом увеличивается количество клеток с хромосомными аберрациями. Проблема анеуплоидии у долгожителей (старше 80 лет) стала темой исследования грузинских ученых во главе с Лежава. Они количественно анализировали хромосомные перестройки и соотношение между "индуцированной" и "естественной" анеуплоидией у людей от 80 до 114 лет с помощью кариотипирования. Изучалось 1136 кариотипов из 40 лимфоцитарных культур, вырощенных из лимфоцитов 40 доноров (26 мужчин и 14 женщин). 964 кариотипа из 48 здоровых доноров от 20 до 48 лет использовались в качестве контроля. Исследования показали, что естественная анеуплоидия чаще встречается у женщин, а индуцированная-у мужчин. Вопрос естественной анеуплоидии у мужчин остался неясным. Остается надееться, что ученые продолжат работу в этом интересном направлении.

Ступени на пути к раку

Одно из недавних исследований с использованием секвенирования кроме всего прочего показала наличие 1700 немолчащих мутаций в генах, приводящих к раку груди или колоректальному раку, и это всего в 11 образцах рака груди и 11 образцах колоректального рака. Это доказало, что геномная нестабильность- признак раковых клеток . Изучением этой проблемой занимаются многие ученые по всему миру, в том числе Рейнхард Штиндль (Reinhard Stindl) из Департамента Молекулярной и Клеточной биологии Университета Беркли , чему посвящена его статья "Ступени на пути к раку" .
Многообразие геномных изменений не подчиняется закону "корелляции генотипа и фенотипа", т.к. разные образцы опухолей, относящихся к одному и тому же гистологическому типу, демонстрируют разные мутации и хромосомные аберрации у каждого пациента. Штиндль предлагает каскадную модель канцерогенеза . Рассмотрим ее.
1) Регенерация ткани зависит от пролиферации и последовательной активации стволовых клеток. Репликативная эрозия теломер (т.е. их укорочение с каждым делением) ограничивает продолжительность жизни взрослых и проявляется в (M1).
2) Кроме того, локальное истощение ткани или пожилой возраст может вызывать активацию М1- дефектных стволовых клеток.
3) Растянутая во времени пролиферация этих клеток приводит к геномной нестабильности и хромосомным аберрациям (анеуплоидии).
Некоторые из вышеописанных этапов уже были описаны в литературе. Но в отличие от общих теорий, эта теория предлагает объяснение тому, как повреждение генома проявляется на эпигенетическом уровне. В результате анеуплоидии многие гены не могут быть активированы модификацией паттерна (образа) метилирования. Поэтому, фенотип раковой ткани детерминируется эпигенетическим "арестом" стволовых клеток ткани, что дает им возможность пролифирировать, осуществлять инвазию и метастазирование . Эта новая модель сочетает генетические и эпигенетические факторы в некий каскад, давая объяснение многообразию повреждений генома, обнаруживаемых в раковых клетках.

В заключение

Как мы выяснили, изучив материал о хромосомных аберрациях, на данный момент несомненно одно- хромосомные аберрации (т.е. нестабильность генома) приводят к старению и возраст-ассоциированным заболеваниям . Но хромосомные аберрации являются и точным признаком стареющих клеток и организмов, так что вопрос о том, что первично-старение или аберрации-остается открытым. Хотя для возраст-зависимых заболеваний определено, что их причиной может быть геномная нестабильность.
Тема эта безусловно интересна и важна для поиска лекарства от старения. Кроме того, существует "природная модель" взаимосвязи хромосомных аберраций и старения- дети с прогерией. Наблюдение и изучение этих малышей позволит не только найти лекарства от их страшных болезней, но и лекарства от старения, т.к. прогерия и подобные ей заболевания, как отмечалось выше, являются в некотром приближении моделями естественного старения.
Другим направлением может быть исследование долгожителей, аналогичное работе грузинских ученых, о которой мы говорили выше. Но работа эта должна быть глубокой, в ней должны участвовать ученые со всего мира и исследоваться должны представители не одной популяции, а многих. Важным будет и сравнение результатов между популяциями, и комплексный анализ генетических и эпигенетических аспектов геномной нестабильности.
Эти исследования обязательно помогут в борьбе со старением, а также дадут надежду тысячам больным онкологическими заболеваниями, являющимися результатом хромосомных аберраций.

Выделяют несколько причин нарушений генетической программы клетки.

К изменениям биохимической структуры генов относят точечные мутации с выпадением какого-либо из нуклеотидов, приводящие к дисфункции программирования генетической информации; выпадение части хромосомы; полимеризацию с образованием дополнительных участков хромосом. Может отсутствовать или появиться одна или несколько новых хромосом.

Активация патологических генов может быть связана со структурными изменениями в генах-регуляторах, с активацией летальных генов при гомозиготности по аутосомно-рецессивным генам или проявлении патогенных генов, связанных с полом. Кроме того, проявление патогенного аутосомно-рецессивного признака может быть связано с другим геном (сцепленные гены и признаки).

Репрессия (подавление) «жизненно важных генов» обусловлена вышеперечисленными причинами.

Внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК с патогенными свойствами , например вируса, может привести к гибели клетки или персистенции вируса внутри нее. Данная персистенция нередко приводит к возникновению злокачественного опухолевого роста. В условиях эксперимента исследователи в клетку вводят как патологические, так и недостающие гены (генная инженерия).

Все перечисленные нарушения генома могут передаваться по наследству, если они возникли в половых клетках, либо вести к соматическим изменениям в организме животного без передачи по наследству (геном изменен в соматических клетках).

Генетический материал может быть изменен столь грубо, что это становится хорошо заметным даже при изучении хромосом с помощью световой микроскопии во время деления. Это так называемые геномные и хромосомные мутации.

Геномные мутации ведут к грубому изменению структуры ядерного наследственного материала в целом. Сопровождаются изменением числа и формы хромосом, соотношением их содержания в различных клетках. Нередко геномные мутации характеризует анэуплоидия, гетероплоидия или полиплоидия, что часто наблюдают в злокачественных опухолевых клетках при нарушении митоза (при редуцированном митозе). Геномная мутация может быть обусловлена тем, что одна из хромосом представлена не двумя, как обычно в соматической клетке, а тремя и более копиями. Пример такой мутации - синдром Дауна. Синдром Дауна у человека вызван транслокацией (присоединением) 21 хромосомы в 14 или 22 с образованием ее дополнительной копии.

Хромосомные мутации возникают при изменении структуры отдельных хромосом, увеличении или уменьшении размеров плеч, транслокации участка одной хромосомы на другую, поворотом участка хромосомы на 180°. Нехватка одного из участков хромосомы называется делецией. Выпадение значительных участков хромосомы обычно ведет к гибели организма. Удвоение части хромосомы - дупликация. Переворот участка хромосомы на 180° обозначают как инверсию и фенотипически она может не проявляться. Обмен участками между негомологичными хромосомами - транслокация - обычно ведет к нарушениям развития организма, несовместимым с жизнью.

Генная, или точечная, мутация - это замена отдельных нуклеотидов или небольших участков генома в пределах одного гена. Генная мутация незаметна при гистологическом исследовании, но изменяет фенотип клетки, что ведет к формированию в клетке и/или в организме в целом новых признаков.

Выделяют конформационные мутации, когда происходит замена одного нуклеотида другим с изменением двойной спирали ДНК.

Иногда мутация не приводит к изменению информации, хранимой геномом. Такое изменение генома называют молчащей мутацией. Если мутация вызывает искажение информации, хранимой геномом, го ее называют мутацией, искажающей биологический смысл наследственной информации. Это приводит к образованию ферментов с измененной активностью, обеспечивает новые признаки, необычные для клетки и целого организма.

Под мутацией, не имеющей смысла, понимают генную мутацию, которая так изменяет структуру гена, что считывание с него информации становится невозможным, либо образуется последовательность иРНК, которая не может транслироваться рибосомой.

Трансзиционная мутация заключается в замене пуринов (аденин на гуанин или наоборот) или пиримидинов. Трансверзионная мутация - это замена пурина на пиримидин или наоборот.

Мутагены - это факторы любой природы, изменяющие структуру генома и вызывающие мутации. Выделяют эндогенные и экзогенные мутагены. Это могут быть воздействия физической природы (ионизирующая радиация, ультрафиолетовое излучение, травмы, повышенная температура). Химическими мутагенами являются некоторые пестициды, промышленные яды (бензол, бензопирен, эпоксиды, некоторые альдегиды), ртутные соединения, цитостатики. Мутагенное действие оказывают некоторые пищевые добавки (цикламаты, ароматические углеводы), пероксидные соединения липидов, свободные кислородные радикалы, содержащиеся в пероксиде водорода и озоне.

В результате мутаций возникают генетические заболевания.

1. Заболевания, полностью вызванные влиянием патологического гена. Эти нарушения проявляются всегда вне зависимости от особенностей, предшествующих жизнедеятельности клеток и организма в целом. Обычно проявления, вызванные такими мутациями, можно наблюдать уже с момента рождения животного или человека. С возрастом степень повреждений может усиливаться или находиться в малодинамичном (стационарном) состоянии. Однако имеется ряд мутаций, которые могут проявляться и в позднем возрасте (некоторые миопатии, хорея Гентингтона).

2. Болезни, при которых генетический фактор проявляется лишь при наличии соответствующих условий окружающей среды и особенностей индивидуального развития. Так, склонность к сахарному диабету может проявиться в зависимости от особенностей питания. Этот вид наследственных заболеваний практически всегда выявляют после рождения, иногда в пожилом и старческом возрасте.

3. Заболевания, при которых наследственность является ведущим причинным фактором. Заболевание проявляется, но его степень, скорость и тяжесть течения различны в связи с уровнем аккумуляции в организме последствий влияния этиологических факторов, возникающих в процессе жизнедеятельности.

Наследственные болезни могут передаваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному механизму наследования и быть сцепленными с полом.

Аутосомно-доминантный тип наследования проявляется даже в случае монозиготной передачи по наследству и встречается в половине случаев, когда один из родителей гетерозиготен по патологическому гену, а второй родитель здоров. В случае гомозиготности одного из родителей болезнь встречается у всех детей.

Аутосомно-рецессивный механизм наследования мутации сопровождается проявлением признака в клетке лишь в том случае, когда гены в обеих хромосомах мутантные. Иначе заболевание проявится, если мутантные гены находятся в гомозиготном состоянии.

В случае неполного доминирования ген появляется и в монозиготном и дизиготном состояниях, но степень поражения в монозиготном варианте гораздо слабее.

Наследственные заболевания, связанные с полом, обусловлены передачей генных нарушений в половых хромосомах, поэтому проявления болезни прямо связаны с половой принадлежностью особи.

Иногда генные мутации передаются через соматические хромосомы и их появления зависимы от пола. Например, атеросклероз сосудов при одинаковых условиях развивается раньше у особей мужского пола, так как женские половые гормоны блокируют развитие заболевания. Хорея Гентингтона раньше развивается у мужчин, чем у женщин, так как у первых быстрее идут процессы полимеризации генов.

Нарушения в реализации генетической программы связаны со следующими явлениями.

Расстройства митоза сопровождаются неравномерным распределением хромосом (редуцированный митоз или амитоз) и приводят к дисплазии (образованию клеток-монстров). Другой вариант последствий - это образование полиплоидных или многоядерных клеток. Массовое подавление митозов при потере способности клеток к делению ведет к нарушениям регенерации органов и тканей. Причинами являются изменения регуляции оперона, повреждение клеточного центра и/или микротрубочек, изменение цитотомии на фоне нарушения формирования микротрубочек и актоминимиозиновых взаимодействий, нарушения энергетического обеспечения деления и т. д. Нарушения в ходе митотического цикла зависят от стадии. В пресинтетический период интерфазы возникают разрывы в молекуле ДНК в ходе считывания генетической информации (транскрипции), тогда хромосомы и система контроля над процессами считывания генома распределяются неправильно. В синтетический период может нарушиться процесс репликации ДНК из-за блокирования ДНК-полимеразы, недостатка нуклеотидов, недостаточности энергетического обеспечения и т. д. В постсинтетический период, как и в предшествующие, может развиться нарушение содержания или блокада циклинзависимых киназ и циклинов, крупные повреждения генома. В процессе митоза могут произойти нарушения содержания митоз-стимулирующего фактора, слишком ранняя цитотомия или, наоборот, ее блокада (нарушение активности акто-минимиозиновых комплексов), неправильная сборка нитей веретена деления. Это лишь некоторые из многочисленных возможных вариантов нарушений этого процесса.

Нарушения мейоза обусловлены патологией в регуляции оперона, повреждением клеточного центра и/или полимеризации микротрубочек, изменениями в цитогомии на фоне сбоя в формировании микротрубочек и акто-минимиозиновых взаимодействий, патологией энергетического обеспечения деления. Это связано с изменением активности половых гормонов, патологией поддерживающих клеток извитых канальцев семенников, фолликулярного эпителия яичников и приводит к бесплодию или наследственным уродствам.

Тератогенные расстройства , связанные с изменением развертывания нормальной генетической программы в момент коммитирования генома и детерминации клеток. Они сопровождаются врожденными, ненаследуемыми расстройствами развития (уродствами). Клетки начинают формировать не те ткани и органы, которые предполагались программой развития. Тератогенными факторами могут быть гиповигаминозы, гипервитаминозы, травмы, ионизирующее излучение, некоторые лекарственные препараты, гипоксия и т. д.

Нарушения внеядерной наследственности в первую очередь происходят в геноме митохондрий. Патологические нарушения обусловлены мутациями в геноме, повреждениями трансляции на рРНК и др. Изменяется активность цепей окислительного фосфорилирования, и снижаются защитно-компенсаторные возможности организма к гипоксии, физическим перегрузкам и т. д.

Одним из нарушений функций генома является синдром преждевременного старения клеток (тканей и организма). Это группа заболеваний, которые могут быть вызваны несколькими причинами. Среди них выделяют нарушение процессов метилирования ДНК, чрезмерно быстрое разрушение теломеров хромосом, накопление мутаций в геноме.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

Различные клетки одного организма и различные особи одного вида обладают, как правило, одинаковым числом хромосом, за исключением гамет, в которых вдвое меньше хромосом, нежели в соматических клетках. Кроме того, число гомологичных и порядок генов в них также, как правило, совпадают в различных клетках и у разных представителей одного вида. Однако число хромосом, их размер и организация у разных видов сильно варьирует. Гаплоидный геном большинства животных содержит около 2.109 п.н. (пар нуклеотидов); у некоторых насекомых и примитивных хордовых это число составляет лишь 108, тогда как у некоторых амфибий, напротив, достигает 1011 п.н. на одно ядро. Количество ДНК в клетках растений колеблется в еще более широких пределах. ДНК входит в состав хромосом, число которых может сильно варьировать: в клетках нематоды Parascarisunivalens содержится по одной паре хромосом, тогда как у бабочки Lysandra atlantica число хромосом составляет примерно 220, а у папоротника Ophioglossumreticulayum превышает 600.

В процессе эволюции организма изменяться может не только число и величина хромосом, но и их организация: отдельные участки хромосом могут менять свое расположение внутри хромосомы и даже переходить от одних хромосом к другим. Изменения в числе, размере и организации хромосом называют хромосомными мутациями, перестройками или аберрациями [Айала]. Они представляют собой перемещения генетического материала, приводящие к изменению структуры хромосом в пределах кариотипа. В такие перестройки могут быть вовлечены участки одной хромосомы или разных – негомологичных – хромосом. В соответствии с этим критерием выделяют аберрации внутрихромосомные и межхромосомные.

Хромосомные перестройки часто приводят к различным фенотипическим изменениям, которые объясняются локализацией точек разрывов внутри или вблизи тех или иных генов.

Классификация хромосомных мутаций:

А. Изменения в структуре хромосом. Такие изменения могут затрагивать число генов в хромосомах (делеции и дупликации) и локализацию генов в хромосомах (инверсии и транслокации).

1. Делеция , или нехватка. Утрачен участок хромосомы.

2. Дупликация , или удвоение. Один из участков хромосомы представлен в хромосомном наборе более одного раза.

3. Инверсия . В одном из участков хромосомы гены расположены в последовательности, обратной по сравнению с нормальной. Инвертированный участок хромосомы может включать или не включать центромеру; в первом случае инверсия называется перицентрической (т.е. охватывающей центромеру), а во втором – парацентрической (т.е. «околоцентромерной»).

4. Транслокация . Изменено положение какого-либо участка хромосомы в хромосомном наборе. К наиболее распространенному типу транслокаций относятся реципрокные, при которых происходит обмен участками между двумя негомологичными хромосомами. Участок хромосомы может также изменять свое положение и без реципрокного обмена, оставаясь в той же хромосоме или включаясь в какую-то другую. Транслокации такого типа иногда называют транспозициями.

Б. Изменения в числе хромосом. При изменениях такого рода в одних случаях (слияния и разрывы) общее количество наследственного материала остается неизменным, а в других (анеуплоидия, моноплоидия и полиплоидия) – изменяется.

1. Центрическое слияние . Две негомологичные хромосомы сливаются в одну.

2. Центрическое разделение . Одна хромосома делится на две, при этом должна образоваться новая центромера, в противном случае хромосома без центромеры утрачивается при клеточном делении.

3. Анеуплоидия . В нормальном хромосомном наборе либо отсутствует одна и более хромосом, либо присутствует одна или более добавочных хромосом.

4. Моноплоидия и полиплоидия . Число наборов негомологичных хромосом отличается от двух [Айала].

Делеции и дефишенси

Делецией, или нехваткой, называется потеря некоторого участка хромосомы. Именно делеция была первым примером хромосомной перестройки, обнаруженным в 1917 г. Бриджесом с помощью генетического анализа. Эта делеция фенотипически проявляется в зазубренности края крыла у дрозофилы называется мутацией Notch . Показано, что данная мутация сцеплена с полом, доминанта, в гомозиготном состоянии летальна. Самки, гетерозиготные по Notch , имеют мутантный фенотип, а гомозиготные по этой мутации самки и гемизиготные самцы нежизнеспособны. Аллель white в присутствии Notch в гомологичной хромосоме ведет себя как доминантный. Другие рецессивные гены, расположенные по соседству с white в Х-хромосоме, также становятся как бы «доминантными» в присутствии Notch . Такая кажущаяся доминантность рецессивных генов называется псевдодоминантностью , поскольку она возникает лишь при утрате некоторого участка гомологичной хромосомой, в результате чего отсутствует аллель, комплементарный рецессивной мутации. Псевдодоминирование служит одним из способов выявления делеций.

Делеции обычно летальны в гомозиготе, что указывает на выпадение каких-либо жизненно важных генов. Очень короткие делеции могут не нарушать жизнеспособности в гомозиготе.

Концевые нехватки, или дефишенси, устанавливают по тем же критериям, однако вследствие их расположения при конъюгации не образуется петля, а одна хромосома оказывается короче другого. Примеры дефишенси известны у многих организмов, включая человека. Тяжелое наследственное заболевание синдром кошачьего крика , названное так по характеру звуков, издаваемых больными младенцами, обусловлено по дефишенси в 5-й хромосоме. Этот синдром сопровождается умственной отсталостью. Обычно дети с таким синдромом рано умирают.

При отделении фрагмента хромосомы он, как правило, теряется, если не содержит центромеры. Фрагмент, содержащий центромеру, реплицируется и его копии нормально распределяются при клеточных делениях. Фрагменты хромосом не теряются и в случае диффузной центромеры. В этом случае могут возникнуть две телометрические хромосомы.

Большие возможности для выявления делеций, дефишенси и других хромосомных аберраций открывает метод дифференциальной окраски хромосом . Он основан на том, что некоторые красители, например краситель Гимза, дифференциально окрашивают разные участки хромосом. Благодаря этому хромосомы приобретают характерную поперечную исчерченность. Таким методом определяют хромосомные перестройки в метафазных хромосомах.

Дупликации

Дупликации, в строгом смысле этого слова, представляют собой двукратное повторение одного и того же участка хромосомы. Известны случаи многократных повторений или мультипликаций какого-либо участка. Их также называют амплификациями .

Дупликации могут происходить в пределах одной и той же хромосомы или сопровождаться переносом копии участка генетического материала на другую хромосому. Дуплицированные участки часто образуют тандем (ABCBCDE… ), т.е. расположенные друг за другом. Тандемная дупликация называется обращенной (или инвертированнойАВССВDE… ), если последовательности генов в смежных участках взаимно противоположны. Если дуплицированный участок расположен на конце хромосомы, то дупликация называется концевой.

Дупликации могут обладать фенотипическим проявлением. Наиболее известным примером служит мутация Bar в Х-хромосоме Drosophila melanogaster . Эта мутация проявляет неполное доминирование, уменьшая число глазных фасеток.

Иногда дупликации выявляются благодаря тому, что у особи, гомозиготной по рецессивному аллелю, рецессивный признак, тем не менее, не проявляется. Этот факт объясняется тем, что соответствующий доминантный аллель содержится в дуплицированном участке хромосомы. На цитологических препаратах гетерозиготность по дупликациям приводит к образованию петель, аналогичных возникающих у гетерозигот по делециям.

Многие дупликации и делеции могут возникать в результате разрывов хромосомы. Причиной разрывов могут служить ионизирующая радиация, действие некоторых химических веществ или вирусов. Разрывы могут также индуцироваться некоторыми особенностями строения и функционирования хромосом. Делеции и дупликации могут возникать и при неравном кроссинговере. Когда в соседних участках хромосомы оказываются похожие последовательности ДНК, то конъюгация гомологов может произойти неправильно. Кроссинговер в таких неправильно конъюгировавших участках хромосом приводит к образованию гамет с дупликацией или делецией. Именно этим способом в результате неравного кроссинговера возникают гемоглобины Lepore и анти-Lepore . К дупликации и делециям или транслокациям.

Дупликация сравнительно небольших участков ДНК, состояния из нескольких нуклеотидов, входящих в состав одного гена или соседних генов, происходит в процессе эволюции весьма часто.

Инверсии

Инверсией называют поворот на 180о отдельных участков хромосомы; при этом ни число хромосом, ни число генов в каждой хромосоме не меняются (Айала ). Если последовательность генов в исходной хромосоме обозначить ABCDEF и инверсии подвергся участок BCD, то в новой хромосоме гены будут расположены в последовательности ADCBEF.

В зависимости от расположения концов (границ) перестройки по отношению к центромере инверсии делят на перицентрические, захватывающие центромеру, и включающие ее в инвертированный участок, и парацентрические, не включающие центромеру в инвертированный участок.

Инверсии – это широко распространенный путь эволюционного преобразования генетического материала. Например, человек и шимпанзе отличаются по числу хромосом: у человека 2n = 46, а у шимпанзе 2n = 48.

Инверсия приводит к изменению сцепления генов, иной их линейной последовательности, нежели у исходной формы. Этот эффект можно обнаружить, если инверсия в гомозиготе не летальна. Рецессивная летальность часто сопутствует инверсиям как результат локализации точек разрывов в жизненно важных генах или как следствие эффекта положения.

Другое важное следствие инверсии – подавление кроссинговера, если инверсия находится в гетерозиготе. Это свойство инверсий широко используют при создании сбалансированных линий, гетерозиготных по летальным мутациям и не разрушаемых кроссинговером по нужной хромосоме.

У гетерозигот по инверсиям на цитологических препаратах обнаруживают характерные петли – результат конъюгации структурно измененной и нормальной хромосомы. Если на такой петле, т.е. в инвертированном участке, произойдет одиночный кроссинговер, то в случае парацентрической инверсии возникает одна хроматида с двумя центромерами, которые ее порвут при расхождении в анафазе. Образующийся также бесцентромерный фрагмент будет потерян. В результате из четырех гамет полноценными будут только две. Только они способны при оплодотворении дать жизнеспособные зиготы (рис. 7, А). При гетерозиготности по перицентрической инверсии кроссинговер не препятствует нормальному расхождению всех хроматид. Тем не менее полноценными вновь будут только два продукта мейоза из четырех, поскольку две хроматиды несут делеции некоторых генов.

В тоже время двойной кроссинговер у гетерозигот по инверсии может приводить к образованию вполне жизнеспособных гамет (рис. 1, Б).

Хромосома может нести не только одну инверсию, но и две неперекрывающиеся и две, перекрывающиеся полностью или частично. Гетерозиготность по таким сложным перестройкам также идентифицируется цитологически по характеру конъюгации хромосом.

Рис. 1. − Конъюгация хромосом и последствия одиночного (А) и двойного (Б) кроссинговера при гетерозиготности по перицентрической инверсии

Транслокации

Транслокации представляют собой реципрокный обмен участками негомологичных хромосом. Реципрокными транслокациями называется взаимный обмен участками между двумя негомологичными хромосомами (рис. 2). Если изобразить последовательности генов в исходных хромосомах как ABCDEF и GHIJKL, то в транслокационных хромосомах последовательностями генов могут быть, например, ABCDKL и GHIJEF. У гомозигот по этим транслокациям по сравнению с исходными хромосомами изменяется характер сцепления: гены, в исходных хромосомах не сцепленные, оказываются сцепленными, и наоборот. В приведенном примере гены KL оказываются сцепленными с генами ABCD и перестают быть сцепленными с генами GHIJ.

Рис. 2. − Транслокации

В гетерозиготах по реципрокным транслокациям гены обеих транслоцированных хромосом ведут себя так, как если бы они принадлежали к одной группе сцепления, поскольку лишь гаметы, содержащие родительский набор хромосом, могут образовать жизнеспособные зиготы. Кроме того, у гетерозигот по транслокациям в окрестности точек разрыва хромосом кроссинговеры почти не происходят: взаимное расположение хромосом в виде креста, необходимое для конъюгации гомологичных участков в мейозе, препятствует конъюгации в окрестности точек разрыва хромосом, а это понижает частоту кроссинговера в этих районах.

На цитологических препаратах у гетерозигот по реципрокным транслокациям в профазе мейоза можно наблюдать характерную структуру – крест. Ее появление связано с тем, что гомологичные участки, оказавшиеся в разных хромосомах, притягиваются.

Вместо бивалентов, т.е. пар конъюгирующих хромосом, образуются квадриваленты, состоящие из четырех связанных хромосом, каждая из которых частично гомологична другим хромосомам группы. В диакинезе хиазмы «сползаются» от центромер к концам хромосом, и крест трансформируется в кольцо. Иногда хромосомы кольца переворачиваются и образуют фигуры типа восьмерки.

Гетерозиготы по транслокациям частично стерильны (обладают пониженной плодовитостью), поскольку в процессе мейоза продуцируют дефектные гаметы. У растений пыльцевые зерна, содержащие дупликации или делеции, обычно гибнут. У животных гаметы с делециями или транслокациями могут участвовать в оплодотворении, но образованные из них зиготы обычно погибают. Однако если дуплицированный или утраченный участок хромосомы мал, то потомство может быть и жизнеспособным.

Гетерозиготы по реципрокным транслокациям у животных встречаются редко, но широко распространены у растений. Характерный пример в этом отношении представляют различные виды ослинника – Oenoyhera. Например, у O. lamarkiana из 14 хромосом 12 вовлечены в реципрокные транслокации. Поэтому в мейозе у этого растения наблюдают один бивалент и мультивалент, включающий остальные 12 хромосом. У других видов ослинника число хромосом, образующих мультиваленты, варьирует, что отражает число реципрокных транслокаций.

Подобно инверсиям, транслокации обеспечивают изоляцию новых форм и способствуют дивергенции в пределах вида. Особый тип транслокаций, так называемые Робертсоновские транслокации, или слияния, приводит к изменению числа хромосом. Если две телометрические хромосомы сливаются в области центромеры, то образуется одна метацентрическая хромосома. Этот тип хромосомных перестроек получил свое название по имени исследователя У.Р. Робертсона, выяснившего механизм такого слияния.

Транспозиции

Транспозиции представляют собой перемещение небольших участков генетического материала в пределах одной хромосомы или между разными хромосомами. Транспозиции происходят при участии особых подвижных или мигрирующих генетических элементов.

Впервые мигрирующие генетические элементы были описаны Б. Мак-Клинток в 1947 г. в связи с изучением хромосомных разрывов у кукурузы. Был обнаружен мигрирующий локус Ds (диссоциатор), в котором предпочтительно происходят разрывы хромосом. Сам по себе Ds не вызывает разрывов. Они появляются в этом локусе, если только в геноме присутствует другой мигрирующий элемент – Ac (активатор) . Оба эти элемента могут теряться с частотой нескольких процентов в мейотическом потомстве или менять свою локализацию при метотических делениях. При этом Ds перемещается только в присутствии Ac.

Внедрение Ds в непосредственной близости или внутрь гена С, контролирующего окраску алейрона семян, приводило к инактивации гена С и тем самым гетерозиготные семена С/ с / с оказывались неокрашенными. В присутствии Ас диссоциатор (Ds) начинал перемещаться – иногда покидал локус С. В результате этого появлялись окрашенные пятна алейрона на неокрашенных семенах.

Только в 80-х годах благодаря успехам генной инженерии удалось выделить и исследовать Ac, Ds и некоторые другие мигрирующие элементы кукурузы. Оказалось, что Ds – это дефектный делетированный вариант Ас. Структура элемента Ас оказалась типичной для мигрирующих элементов, которые к этому времени были изучены прежде всего у бактерий, а также у дрозофилы и дрожжей Sacch.Cerevisiae.

Позднее подвижные генетические элементы были обнаружены у других эукариотических организмов. Мутация white – crimson (wc) у дрозофилы обладает теми же свойствами, что и инсерция IS1 E.coli. Было обнаружено, что она вызывает транспозицию гена white в аутосому. При этом происходят спонтанные делеции соседних генов Х-хромосомы, расположенных слева и справа отwc, аналогичные делециям, вызываемым элементом IS1.

У мух Megaselia scalaris обнаружен генетический элемент, получивший название sexrealizer. Самцы гемизиготны по этому гену, у самок он отсутствует. Располагается такой определитель пола на конце одной из хромосом, превращая ее в половую. С частотой примерно 0,1% образуются спермии, у которых определитель пола переместился с исходной половой хромосомы на другую, которая при этом стала половой. Можно создать линии, в которых половыми являются разные негомологичные хромосомы.

Обнаружение подвижных генетических элементов как у прокариот, так и у эукариот свидетельствует о том, что их присутствие является общим свойством всех организмов. Возникает вопрос, обладают ли эти элементы полезными для организмов функциями. Одна из гипотез состоит в том, что они представляют собой «эгоистическую ДНК», обеспечивающую лишь свое собственное размножение без какой-либо сопутствующей пользы для своего носителя. Дополнительная нагрузка на метаболизм клетки может быть очень мала, и эгоистическая ДНК может сохранятся в таких организмах из-за своей способности реплицироваться быстрее, чем весь остальной геном.

При хромосомных мутациях, также как при генных, происходят перестройки внутри хромосом. Однако первые в отличие от вторых затрагивают существенные части хромосом.

Хромосомные мутации могут быть внутрихромосомными перестройками (изменяется структура одной хромосомы), а также межхромосомными (изменяются две хромосомы). Механизм перестройки может быть различным. Выделяют следующие виды хромосомных мутаций:

Делеци я - утрата части хромосомы.

Дефишенси - утрата концевого участка.

Дупликация - удвоение части хромосомы.

Хромосомные мутации: примеры. Виды хромосомных мутаций

Амплификация - многократное повторение.

Инсерция - вставка хромосомного участка.

Инверсия - поворот участка хромосомы на 180°. Перицентрическая инверсия - поворот участка, содержащего центромеру; парацентрическая - не содержащего центромеру.

Транслокация - перенос участка с одной хромосомы на другую.

В частности реципрокная транслокация - обмен участками между негомологичными хромосомами; робертсоновская транслокация - соединение двух акроцентрических хромосом, в результате чего образуется одна метацентрическая (равноплечая) или субметацентрическая.

Если дефишенси происходит на обоих концах хромосомы, то это может привести к образованию кольцевой хромосомы.

В результате хромосомных мутаций могут возникать хромосомы с двумя центромера или не содержащие ни одной.

Хромосомы без ценромер называются ацентрическими фрагментами и обычно теряются при делении клетки. Хромосомы с двумя центромерами называются дицентрическими (дицентриками). В анафазе они формируют так называемые мосты и разрываются. В последствии в клетке они образуют хроматиновые тельца (микроядра).

Если в результате хромосомной мутации не произошло добавления или потери генетического материала, то такие перестройки называются сбалансированными и обычно не приводят к каким-либо последствиям.

В результате несбалансированной перестройки происходит добавление или потеря генетического материала, и организмы могут иметь выраженные отклонения.

При инверсиях порядок генов в участке хромосомы меняется на обратный. Фенотипически подобная мутация обычно не проявляется.

Однако при мейозе в результате кроссинговера могут образовываться гаметы с несбалансированным генетическим материалом.

Хромосомные мутации возникают как в половых, так и соматических клетках. В первом случае чаще всего приводят к врожденным заболеваниям, потере фертильности.

Хромосомные перестройки в соматических клетках могут привести к онкологическим заболеваниям. Удачные для организма хромосомные мутации редки, но играют важную роль в эволюционном процессе, приводят к образованию новых видов.

Хромосомные мутации возникают из-за возникновения в клетках двунитевых разрывов ДНК, которые не были нормально восстановлены.

Такие разрывы происходят как спонтанно, так и под действием мутагенов (например, ионизирующего излучения).

Инверсии хромосом. Транслокации хромосом.

Инверсии — перестройки, суть которых — поворот на 180° участка, образовавшегося в результате двух разрывов, с соответствующим изменением расположения генов.

Инверсии могут быть 1) парацентрическими (не включают центромеру в инвертированный участок, так как происходят водном плече хромосомы) и 2) перицентрическими (захватывают центромеру).

Данный тип перестроек наиболее часто встречается в природных популяциях. Группа генов, локализованных в инвертированном участке, передается из поколения в поколение как единый блок, не разрываемый кроссинговером. Особенно много данных о распространении инверсий в популяциях мух, комаров и мошек. Наличие инверсий у них легко устанавливается при микроскопическом исследовании политенных хромосом слюнных желез.

Н.П.Дубинин, Н.Н. Соколов и ГГ.

Хромосомная мутация у человека: что это и какие несёт последствия

Тиняков в серии работ 30-40 гг. прошлого века сформулировали механизмы эволюционного преобразования генетического материала в результате этого широко распространенного типа хромосомных мутаций.

У гетерозигот по инверсиям на цитологических препаратах выявляются характерные петли — результат конъюгации структурно измененной и нормальной хромосом.

Если в инвертированном участке произойдет одиночный кроссинговер, то в случае парацентрической инверсии возникнет одна хроматида с двумя центромерами, которые «разорвут» ее при расхождении в анафазе. Образующийся бесцентромерный фрагмент будет утерян. В результате, из четырех хроматид две окажутся аберрантными. При гетерозиготности по перицентрической инверсии одиночный кроссинговер не препятствует расхождению всех хроматид. Но полноценными из четырех будут только две, так как другие две хроматиды несут делеции и дупликации нескольких генов.

Когда утраченные или удвоенные при кроссинговере участки хромосом очень малы, они не влияют на жизнеспособность гамет и образуемых при их слиянии зигот.

Если внутри инвертированного участка происходят два кроссинговера , то сохраняется полный набор генов без делеций и дупликаций и, таким образом, обеспечивается жизнеспособность рекомбинантов.

Экспериментально полученные инверсии используются как «запиратели » кроссинговера. В нашей статье приведены примеры использования линий дрозофилы с подавленным из-за наличия инверсий кроссингонером для учета летальных мутаций.

Инверсии в хромосомах человека приводят к нарушению гаметогенеза .
Транслокации - перемещения участков хромосомы в новое положение в ее пределах или обмен участками между разными хромосомами.

Различают транслокации :
1) симметричные (реципрокные) - соединение центрического фрагмента одной хромосомы с ацентрическим фрагментом другой, т.е. взаимный обмен участками между двумя негомологичпыми хромосомами (именно реципрокную транслокацию клиницисты часто обнаруживают в семьях, где встречается более одной хромосомной аномалии).

В результате конъюгации в мейозе транспонированные хромосомы у гетерозигот вместе со своими не перестроенными гомологами образуют характерную фигуру «транслокационного креста». Плотная конъюгация вблизи точек разрывов оказывается затрудненной, что приводит к подавлению кроссинговера в этих участках. Поскольку гомологичные участки есть у всех четырех конъюгирующих хромосом, в профазе мейоза образуются квадриваленты.

Из шести возможных типов гаплоидных продуктов, возникающих при трех способах расхождения хромосом, только два типа функционируют нормально: те, что получили полные наборы генов, характерные для исходных родительских форм. Остальные четыре типа гамет будут иметь несбалансированные хромосомные наборы: гамета будет содержать хромосому с делецией или дупликацией по отдельным участкам;

2) асимметричные - соединения центрических или ацентрических фрагментов, в результате которых образуются дицентрики, трицентрики и т.д.;

3) робертсоновские — слияние негомологичных акроцентрических хромосом в области их центромер с образованием одной метацентрической хромосомы.

Транслокации этого типа названы по имени В. Робертсона, предложившего гипотезу о слиянии хромосом для объяснения уменьшения их числа в хромосомном наборе. Центрическое слияние - распространенный тип хромосомных перестроек у человека. В него могут вовлекаться все пять пар акроцентриков - хромосом с одним длинным и вторым очень коротким (иногда с трудом обнаруживаемым) плечом.

При образовании робертсоновских транслокаций вместе с утратой коротких плеч утрачиваются и содержащиеся в них гены рибосомной РНК, что подтверждается результатами ДНК-РНК-гибридизации. Однако это не сопровождается какими-либо функциональными отклонениями, и носители таких хромосом совершенно здоровы.

Если в ходе мейоза транслоцированная хромосома попадет в половую клетку, то зигота будет трисомной. Именно по такому типу происходит формирование транслокационного синдрома Дауна.

— Вернуться в оглавление раздела « Генетика.»

Методы регуляции генной активности.
3. Неспецифическая регуляция генной активности. Компенсация дозы генов у дрозофилы.
4. Компенсация дозы генов у млекопитающих. Современная теория инактивации Х-хромосомы.
5. Регуляция генной активности на уровне репликации. Трансляционная и посттрансляционная регуляция генной активности.
6. Мутации.

Теоритические основы мутационной изменчивости.
7. Геномные мутации. Гаплоидия. Полиплоидия.
8. Анеуплоидия. Нуллисомия. Моносомия. Полисемия.
9. Хромосомные мутации. Делеции. Дупликации.
10. Инверсии хромосом. Транслокации хромосом.

Хромосомными перестройками, или хромосомными аберрациями называются видимые изменения структуры хромосом. Иногда хромосомные перестройки называют хромосомными мутациями. Хромосомные аберрации (в отличие от генных мутаций) всегда уникальны, неповторимы. Поэтому при отсутствии близкородственного скрещивания хромосомные аберрации встречаются только в гетерозиготном состоянии:

• в сочетании с нормальными хромосомами,
• в компаунде с другими аберрациями.

При близкородственном скрещивании (инбридинге) возможно образование гомозигот.

Различают:

• внутрихромосомные аберрации (фрагментацию, нехватки, дупликации, инверсии, транспозиции),
• межхромосомные (транслокации).

Фрагментация – это дробление хромосом с образованием множества различных фрагментов.

У некоторых организмов существуют полицентрические хромосомы, и при фрагментации каждый из фрагментов получает центромеру, тогда он может нормально реплицироваться и участвовать в делении клетки.

Концевые нехватки, или дефишенси – потери концевых, теломерных участков хромосом.

В результате образуются линейные фрагменты, лишенные центромеры (линейные ацентрики). Ацентрики не участвуют в делении клетки и утрачиваются. Нехватки внутренних участков, или делеции – потери участков хромосом, не затрагивающие теломеры. Утраченные участки, лишенные центромер, обычно образуют кольцевые ацентрики, которые также утрачиваются.

Дупликации – это удвоения участков хромосом.

В результате возникают тандемные последовательности генов, например: abcabc. Дупликации – один из путей возникновения новых генов.

Инверсии – повороты участков хромосом на 180°.

Различают:

• перицентрические инверсии (инвертированный участок включает центромеру),
• парацентрические (инвертированный участок лежит в одном из плеч хромосомы вне центромеры).

У гетерозигот при перекресте нормальных и инвертированных хромосом возникают ацентрики и дицентрики; в результате возникают неполноценные клетки, и продукты кроссинговера не переходят в последующие поколения (поэтому инверсии образно называют «запирателями кроссинговера»).

Таким образом, инверсии способствуют сохранению целых блоков генов – супергенов. Если инверсии сочетаются с дупликациями, то могут возникать палиндромы, например: abccba.

Транспозиции – это перемещения участков хромосомы в другие локусы (точки) этой же хромосомы.

Существуют участки хромосом, склонные к транспозициям, их называют «прыгающими генами», мобильными генетическими элементами, или транспозонами. При транспозициях гены, изменившие свое положение, могут изменять свою активность – такое явление называется эффектом положения. В результате эффекта положения гены изменять свои первоначальные функции, что приводит, в сущности, к появлению новых генов.

Транслокации – это перемещения участков хромосомы или всей хромосомы в другую хромосому.

Хромосомные перестройки

В некоторых случаях происходит полное слияние гомологичных хромосом с образованием двуцентромерных структур – дицентриков. В других случаях из двух акроцентрических хромосом образуется одноцентромерная двуплечая хромосома. Такое слияние хромосом называется робертсоновской транслокацией. Робертсоновские транслокации часто встречаются у грызунов.

Последствия хромосомных аберраций у разных организмов различны. У относительно низкоорганизованных организмов (у растений, насекомых, грызунов) хромосомные перестройки могут приводить к появлению новых признаков, но могут и не проявляться фенотипически.

У человека хромосомные перестройки в гетерозиготном состоянии снижают плодовитость, а в гомозиготном – летальны.

Механизмы возникновения хромосомных аберраций разнообразны:

• неравный кроссинговер между гомологичными хромосомами (возникают делеции и дупликации) и негомологичными хромосомами (возникают транслокации);
• внутрихромосомный кроссинговер (возникают делеции и инверсии);
• разрывы хромосом (возникают различные фрагменты);
• разрывы хромосом с последующим соединением фрагментов (возникают инверсии, транспозиции, транслокации);
• копирование гена и перенос копии в другой участок хромосомы (возникают транспозиции).

Причины хромосомных аберраций и механизмы их возникновения различны:

1. Хромосомные аберрации могут возникать в длительно хранящихся семенах или в тканево-клеточных культурах спонтанно, без видимых причин.
2. Появлению хромосомных аберраций способствуют различные химические вещества, которые не являются мутагенами, но нарушают нормальную жизнедеятельность клеток (ионы тяжелых металлов, альдегиды, окислители и др.).
3. Хромосомные аберрации часто возникают при облучении клеток.

   В этом случае возникают как одиночные разрывы хромосом, так и двойные (или множественные). Одиночные разрывы ведут к появлению концевых нехваток, двойные (множественные) разрывы – к появлению всех остальных типов аберраций. При разрывах на пресинтетической стадии изменяется вся хромосома, и наблюдаются двойные аберрации; при разрывах на постсинтетической стадии изменяется только одна хроматида, и наблюдаются одиночные аберрации.

Для выявления хромосомных аберраций используются различные методы цитогенетического анализа.

Например, анафазный анализ позволяет выявить мосты и отставания (дицентрики и другие продукты транслокаций), фрагменты (ацентрики). Метафазный и пахитенный анализ позволяют выявить изменение структуры хромосом, линейные и кольцевые фрагменты. Особое место в выявлении хромосомных аберраций занимает анализ гигантских политенных хромосом, встречающихся в слюнных железах личинок двукрылых (комаров, мух) и в некоторых клетках других организмов.

Этот метод основан на нарушении нормальной соматической конъюгации политенных хромосом у гетерозигот по хромосомным аберрациям; в результате образуются различной формы петли.

Социальные кнопки для Joomla

Некоторые мутации приводят к изменению строения отдельных хромосом, допустим, выпадению участка хромосомы либо, наоборот, удвоению его.

1) Делеция – утрата участка хромосомы

Наблюдаются и структурные перестройки: например, часть хромосомы может оторваться и перейти в другую, даже негомологичную первой. К чему приведут подобные перестройки? Все дело в том, какие именно участки хромосом окажутся задетыми мутацией. Если такая мутация обусловит отсутствие фермента, имеющего первостепенное значение в обмене веществ, то организм погибнет.

Перемещение фрагмента хромосомы в участок, ему не свойственный, может изменить активность содержащихся в нем генов; например, «молчащие» гены, очутившись в новом окружении, начнут работать. (Полагают, что опухолевые заболевания возникают именно таким путем: из-за перемещений внутри хромосомы определенные «молчащие» гены попадают в те районы, где гены в данный момент активно работают. Под влияние регулирующих механизмов при этом попадают не только нужные клетке гены, но и ген-пришелец, он тоже начинает работать, а продукты его деятельности клетке сейчас не требуются).

Структурные перестройки хромосом, конечно, приводят к самым разнообразным уродствам.

Наиболее тяжелые и ярко выраженные пороки развития человека отмечаются при так называемых геномных (не путать с генными) мутациях, которые заключаются в добавлении или утрате одной или нескольких хромосом, а также в увеличении количества наборов хромосом.

Хромосомные мутации — это мутации, нарушающие существующие группы сцепления или приводящие к возникновению новых групп сцепления.

Такое определение указывает на способ, которым эти мутации в первую очередь обнаруживаются. Согласно другому определению, хромосомные мутации — это мутации, обусловленные перестройками хромосом. Хромосомные перестройки бывают разных типов. Пожалуй, наиболее распространенная — рекомбинация, или кроссинговер, при котором происходит обмен гомологичными участками хромосом (рис. 112). Другие типы перестроек хромосом — это транслокации, инверсии, делеции идупликации.

Разнообразны варианты изменения морфологии хромосом.

Различают следующие ХП: — Реципрокные транслокации — обмен участками хромосом. — Робертсоновские транслокации — слияние двух акроцентрическиххромосом в одну двуплечую хромосому.

— Парацентрическая инверсия — изменение порядка генов на обратный в пределах участка, не затрагивающего центромеру. — Перицентрическая инверсия — то же самое, но в пределах участка, включающего центромеру. — Инсерция — встройка дополнительного хромосомного материала в какой-либо участок хромосомы. — Делеция — потеря участка хромосомы ХП приводят к изменениям кариотипа.Хромосомные дупликации

| Защита персональных данных |

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском.

Вчера мы с мужем смотрели одну из серий сериала «Женский доктор», где была история о матери, вынашивающей двойню, где у мальчика подозревался синдром Дауна. Мой муж стал подробно меня расспрашивать – откуда такое берется и почему вообще возникают хромосомные болезни у детей, если их родители вполне здоровы и проблем в семье нет?

Вопрос правильный, серьезный и очень сложный, ответить на него тяжело, ведь медицина, увы, до конца не знает, почему же в хромосомах происходит поломка. Но проблема это существующая, реальная и многие женщины очень переживают во время беременности, когда врач говорит им пройти тест-скриннинг на подобные анализы. Давайте поговорим об этом подробно.

Почему возникают и как это происходит?

Поломки генов и хромосом – это серьезные нарушения организма, так как гены отвечают за развитие организма, его полноценную работу и различного рода заболевания. Еще в школе вы изучали основы генетики и в общих чертах имеете представление о том, что происходит внутри клеток. В ядре каждой из клеток тела содержится информация о ее жизненной программе и функциях. Плотно упакованная в 46 хромосом. У всех клеток тела имеется двойной (четный набор хромосом), а вот у половых клеток этот набор половинный.

То есть яйцеклетка или сперматозоид человека имеют всего 23 хромосомы. Поэтому, от папы и мамы каждый человек получает половинный набор хромосом и соответственно признаков. Поэтому и похожи мы на обоих родителей. Но, гены в этих хромосомах работают не все, одни из них включаются в работу сразу, другие по мере роста и развития, третьи – на этапе старения и т.д. Какие гены и какие участки хромосом полученных от родителей будут рабочими и нерабочими – это спрогнозировать может только мать-природа, мы этого знать не можем, по крайней мере пока…

Иногда возникают поломки в хромосомном наборе, могут быть дефекты на уровне одного гена, на уровне группы генов – тогда чаще возникают не пороки развития, а наследственные болезни и синдромы, например, фенилкетонурия. Иногда могут страдать целые участки хромосом (так называемые плечи хромосом), которые могут отрываться, менять свое место и т.д.
Могут возникать потери или удвоения некоторых хромосом в одной из пар, и человек рождается с другим набором хромосом – чаще всего это бывает трисомия (вместо двух хромосом три) по одной из пар хромосом, как например при синдроме Дауна (трисомия по 21 паре хромосом), синдроме Эдвардса (по 18 паре хромосом) или синдроме Патау (по 13 паре хромосом).

Это может происходить в результате нарушения процесса деления и снижения контроля за ним со стороны организма. То есть в результате деления клетки (будь то половая клетка или клетка зародыша). Все хромосомы в паре по серединке завязаны своего рода мостиком или веревочкой, в процессе деления этот мостик или веревочка должна развязаться и половинки хромосомы – разойтись к разным полюсам клетки. Потом к каждой половинке организм достроит аналогичную зеркальную копию – тогда деление клетки будет равноценным.

Если же в результате деления мостик на развязался, то к одной клетке отойдет два кусочка хромосомы, а к другой – ни одного. Тогда в одной клетке получится одна лишняя хромосома – а в другой ее будет недоставать. Клетки с неполным набором хромосом обычно нежизнеспособны и гибнут, а вот клетки с дополнительным набором – вполне выживают. Если у женщины образуется яйцеклетка с таким дополнительным набором, то при ее оплодотворении она может дать жизнь ребенку с хромосомной аномалией. Пока организм молодой он достаточно жестко и четко контролирует процесс образования таких клеток, хотя контроль все равно не стопроцентный, но вот по мере возраста контроль снижается. Поэтому, врачи говорят о повышении риска рождения ребенка с наследственными и хромосомными аномалиями по мере взросления женщины (и мужчины тоже).

На неправильное неравноценное деление клеток могут влиять и различные факторы внешней среды, и внутреннее состояние организма. Так, при работе женщин и мужчин в условиях вредного производства риски повышаются, равно как и у тех, кто живет в условиях плохой экологии, часто болеет, имеет в роду случаи наследственных болезней и т.д. К сожалению, узнать состояние своих яйцеклеток и сперматозоидов мужчины в плане генетических отклонений невозможно. Может образоваться всего одна из всех 400 яйцеклеток за всю жизнь с дефектом, а может сформироваться один из миллиарда дефектных спермиев. Просчитать это невозможно. Но фактор риска в виде возраста – это реальность, но не приговор!

Виды хромосомных синдромов.

Не буду утомлять вас долгими лекциями по генетике и молекулярным технологиям, обрисуем возможные аномалии в общем плане, какие могут возникать. Всего известно более двухсот хромосомных синдромов и аномалий, учитывая что у человека 23 пары хромосом в каждой из них. Включая половые хромосомы, возможны различные варианты аномалий. Варианты могут быть различными – полная или неполная (частичная трисомия), делеция хромосомы, моносомия хромосомной пары, мозаичная транслокация, генные дефекты и т.д. Каждый из видов более или менее благоприятен в плане прогноза для жизни и здоровья.

Самым прогностически благоприятным синдромом в плане хромосомных аномалий являются так называемые сбалансированные транслокации – это обмен участками аналогичных хромосом между собой. У таких людей внешность и работа организма ничем не отличаются от обычного человека, особенности их генетики можно выявить только при специальном исследовании. Но у таких людей резко повышен уровень рождения ребенка с генетическими отклонениями. Так как они сами носители патологических хромосом. У таких родителей риск рождения малышей с аномалиями повышается до 50%, от 5% при обычных условиях.

Другим вариантом хромосомных нарушений является мозаичные трисомии или делеции хромосом. Это наличие таких клеток не во всех органах и тканях, и чем больше тканей с дефектами, тем хуже прогноз для жизни и здоровья, в плане формирования пороков развития. Самым тяжелым вариантом являются полные трисомии (по одной паре во всех клетках по три хромосомы) или моносомии (во всех клетках по одной паре всего одна хромосома). При таких дефектах большинство беременностей завершается прерыванием беременности в ранних сроках за счет срабатывания механизма естественного отбора природой.

Если же плод развивается до 20-22 недель, зачастую возникают тяжелые патологии беременности с невынашиванием, угрозами выкидыша, повышением тонуса матки, старением плаценты преждевременно, гипоксией и токсикозами. Могут быть и варианты развития беременности до срока и далее прогноз для ребенка будет зависеть от степени выраженности тех или иных отклонений, в среднем продолжительность жизни у людей с хромосомной патологией около 30 лет. Состояние здоровья и уровень интеллекта таких людей зависит от степени и глубины поломки, многие из детей вполне нормально живут и развиваются, могут сами себя обслуживать. Выполняют вполне посильную работу и общаются со сверстниками. Сказать во время беременности насколько проблемным будет будущий ребенок очень сложно, многое зависит от уровня поражения генетического материала.

Как провести исследование?

Многие будущие родители задают вопрос, можно ли еще заранее в ранние сроки узнать, есть ли у ребенка хромосомные патологии и какие? Сегодня медицина делает попытки раннего выявления подобных нарушений, чтобы родители совместно с врачами могли принять решение – продолжать ли развитие беременности или лучше ее прервать. Есть определенный набор критериев, по которым можно заподозрить (но не со стопроцентной вероятностью определить) наличие генетических и хромосомных заболеваний. К ним можно отнести угрозу выкидыша на ранних сроках и в дальнейшем на фоне всей беременности постоянные тянущие боли в животе. Это симптом неспецифический. Угроза прерывания беременности бывает и при абсолютно нормальном плоде, факторов ее возникновения очень много, одного только этого факта совершенно не достаточно для подозрений.

Дополнительными поводами для подозрений могут стать следующие показатели:

Увеличение толщины шейной складки у плода по данным УЗИ на сроке в 12 недель беременности,
- низкая двигательная активность плода и недостаточное количество шевелений,
- низкие уровни альфа-фетопротерина и РАРР-А, на фоне повышения уровня хорионического гонадотропина при сроках в 12-14 недель беременности,
- отставание в росте косточек на сроках от 20-22 недель и увеличение с этого же срока почечных лоханок плода,
- недоразвитие и раннее старение плаценты,
- признаки гипоксии плода, неудовлетворительные данные по доплерометрии и КТГ.
- проявления многоводия или маловодия.

Однако, все эти признаки не являются стопроцентным доказательством того, что с ребенком проблемы, точно это можно узнать только при проведении инвазивных методов исследования. Это биопсия хориона (зачаток плаценты), а также анализ амниотической жидкости и забор пуповинной крови для обследования и выявления генотипа плода.
Завтра мы поговорим об обследовании при подозрении на синдром Дауна, как наиболее распространенный порок хромосом.

Методы диагностики синдрома Дауна при беременности.