Рецидив рака, ремиссия. Как жить после лечения онкологии и избежать рецидива рака? Виды ремиссии рака

После удаления раковой опухоли молочной железы больным обычно в течение пяти лет проводится профилактическая терапия антагонистами эстрогенов. Терапия дает значительное снижение вероятности рецидива, но тем не менее она остается. Масштабный анализ огромного массива данных предыдущих лет позволил оценить эту вероятность на 15-летнем промежутке времени после окончания терапии. Риск рецидива составляет от 10 до 41% в зависимости от размера первичной опухоли, наличия раковых клеток в лимфатических узлах и степени злокачественности опухоли. Рецидивы возникают в результате «пробуждения» остаточных спящих раковых клеток. Радикальная превентивная терапия должна быть направлена на ликвидацию этих клеток или мешать их пробуждению.

Недавно мы рассказывали о том, как ученые разбираются в механизмах возникновения рака молочной железы (см.: При раке молочной железы основные мутации накапливаются еще в предраковом состоянии , «Элементы», 29.04.2018). Но до победы над этим онкологическим заболеванием - самой частой разновидностью онкологии у женщин - еще очень далеко и многие вопросы о нем пока остаются без ответов. Важно не только разрабатывать новые лекарства и изучать развитие опухолей, но и подытоживать предыдущие исследования. Некоторое время назад в журнале The New England Journal of Medicine вышла большого коллектива ученых с ретроспективным анализом огромного объема клинических данных по отдаленным последствиям рака молочной железы и случаям его рецидивов. Работа суммирует результаты многолетних исследований.

Одна из серьезных проблем при лечении рака молочной железы заключается в том, что он склонен к образованию метастазов : клетки первичной опухоли распространяются по организму и формируют вторичные опухоли в разных органах и тканях (чаще всего в костях, а также в легких, в мозге и печени). Если диагноз поставлен слишком поздно, то метастазы скорее всего уже сформировались и тогда клинический прогноз будет печальным. Но иногда даже при своевременном и, казалось бы, успешном лечении после удаления опухоли и профилактики противораковыми лекарствами через много лет возникают метастазы.

К сожалению, абсолютно эффективных способов лечения метастазов нет. Чтобы замедлить рост опухолей, применяют химиотерапевтические противораковые средства, радиотерапию и их комбинацию. Для облегчения страданий от боли метастазы на костях можно удалить хирургически. Но в общем эти приемы лишь продляют жизнь пациенток на какое-то время, но не излечивают их.

В обсуждаемой работе были проанализированы 62 923 случая ER-позитивного рака - одного из типов рака молочной железы, которому свойственна усиленная экспрессия рецептора эстрогенов , женских половых гормонов (ER - estrogen receptor). На ER-позитивный рак приходится примерно 70% случаев рака молочной железы. Стандартная схема лечения этого заболевания включает хирургическое удаление опухоли с последующей 5-летней профилактикой рецидивов тамоксифеном или другими антагонистами эстрогенов. Цель профилактики - снижение риска возникновения локальных и отдаленных опухолей, которые, как достоверно показано, происходят от так называемых остаточных «спящих» раковых клеток (P. E. Goss, A. F. Chambers, 2010. Does tumour dormancy offer a herapeutic target?). Об этих клетках, которые не делятся, но и не умирают, а пребывают в состоянии «спячки» десятилетиями (рис. 1), и об одном из механизмов их «засыпания» рассказано в новости («Элементы», 10.06.2016). Вкратце, мощности иммунной системы организма часто оказывается недостаточно, чтобы полностью уничтожить все раковые клетки (рис. 1), но удается удерживать клетки в неактивном состоянии (в частности, деление клеток предотвращается подобно тому, как ограничивается пролиферация стволовых раковых клеток, см. cancer stem cell). Популяция «спящих» клеток остается маленькой потому, что в ее окружении мало кровеносных сосудов, из-за чего клетки испытывают дефицит питательных веществ и кислорода. Кроме того, она постоянно контролируется иммунной системой, которая уничтожает делящиеся раковые клетки. Но если баланс этих факторов нарушается, раковые клетки могут проснуться и дать начало локальным опухолям и метастазам.

Анализ показал, что терапия тамоксифеном дает хорошие результаты. Она обычно длится 5 лет и за этот срок число рецидивов ER-позитивного рака снижается на 50%, а на временных промежутках в 5 и 10 лет после окончания терапии - на 30% по сравнению с пациентами, которые не принимали тамоксифен. Для женщин в менопаузе применение ингибитора ароматазы (фермента, превращающего андрогены в эстрогены) дает еще лучшие результаты, чем тамоксифен.

Статус пациенток после удаления раковой опухоли оценивали по стандартной системе TNM (T - размеры опухоли, N - количество соседних с опухолью лимфатических узлов, в которых обнаруживались раковые клетки, M - наличие или отсутствие отдаленных метастазов). Риски рецидивов, образования отдаленных метастазов и смерти от рака молочной железы по пятилетним периодам оказались четко связаны со статусом лимфатических узлов . Среди больных, у которых на момент операции не обнаруживалось узлов с раковыми клетками (статус N0), отдаленные метастазы в течение 20 лет после операции возникли в 22% случаев (рис. 2). Если таких узлов было от одного до трех (статусы N1–3), то метастазы возникали в 31% случаев, а если узлов было от четырех до девяти (статусы N4–9), то - в 52% случаев. Аналогичная зависимость наблюдалась и для смертности.

Далее были оценены риски образования отдаленных метастазов рака молочной железы в зависимости от размеров первичной опухоли у пациенток, у которых не было рецидивов в течение пяти лет лечения тамоксифеном. Результаты представлены отдельно для опухолей стадии Т1 (диаметром до 2 см) и для опухолей стадии Т2 (диаметром от 2 до 5 см) с учетом статуса близлежащих лимфоузлов: риск развития отдаленных метастазов в течение 20 лет для опухолей Т1 составлял от 13 до 34%, а для Т2 - от 19 до 41% (рис. 3).

Другие факторы (такие как определяемая по гистологической картине степень злокачественности опухоли (рис. 4), уровень антител против связанного с пролиферацией клеток антигена Ki-67, статус рецептора прогестерона) также коррелировали с проанализированными параметрами, но в меньшей степени чем статус TM.

Разумеется, и раньше было понятно, чем больше и агрессивнее опухоль, чем больше раковых клеток обнаруживается в близлежащих и отдаленных лимфатических узлах, тем выше будет вероятность рецидива. Но в обсуждаемой работе на большой выборке данных удалось получить четкие количественные оценки этой вероятности с распределением по длительному периоду времени.

Эти результаты могут оказать существенное влияние на долговременную стратегию наблюдения и предотвращения рецидивов рака молочной железы. Одно из возможных очевидных направлений уже испытано: пролонгация терапии тамоксифеном с пяти до десяти лет существенное снизила риски рецидивов на протяжении последующих пяти лет и вероятность возникновения рака во второй молочной железе. Однако, предполагая более длительную (а возможно - и пожизненную) терапию следует учитывать побочные эффекты применения этого и других противораковых препаратов (отложение жира в печени, повышение риска тромбоэмболии , риск возникновения рака эндометрия).

Лучшим решением проблемы было бы воздействие как раз на остаточные «спящие» раковые клетки. К сожалению, эффективных средств для этого пока нет. Но очевидно, что даже после успешной операции и курса превентивной терапии пациенткам и врачам нельзя расслабляться. Вылеченные больные должны укреплять иммунитет, периодически обследоваться для выявления возможных рецидивов и принятия мер для их подавления.

Источники:
1) H. Pan et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years // The New England Journal of Medicine. 2017. V. 377. P. 1836–1846. DOI: 10.1056/NEJMoa1701830.
2) F. Cardoso, G. Curigliano. A rude awakening from tumour cells // Nature. 2018. V. 554. P. 35–36. DOI: 10.1038/d41586-018-01140-z. Популярный синопсис к обсуждаемой статье.

Вячеслав Калинин

Онкология – достаточно распространенное заболевание, которое требует своевременной диагностики и грамотного лечения. Соблюдая эти принципы, онкобольной имеет все шансы запустить обратное развитие злокачественного образования. Стойкая ремиссия при раке является одним из наиболее благоприятных результатов течения онкологии. Рассмотрим подробнее особенности этого процесса.

Что такое ремиссия рака?

Ремиссия рака – этап заболевания, когда все симптомы и признаки онкологии начинают отступать или вовсе покидают организм. Термин произошел от лат. слова «remissio» – ослабление или уменьшение. Это явление нельзя рассматривать как полное выздоровление, т.к. онкология, склонна к . Представители традиционной медицины не всегда могут быть уверены в том, что после противоопухолевого лечения в организме пациента не осталось злокачественных клеток. Соответственно, врачи не могут дать гарантию, что онкология не вернется в будущем, поэтому человек, который поборол рак, должен внимательно следить за своим здоровьем и регулярно обследоваться у доктора.

Процесс ремиссии характерен для хронических заболеваний, которые протекают циклически. Он объясняется особенностями заболевания, активизацией защитных сил организма, качественной терапией и другими факторами.

Виды раковой ремиссии

В медицинской практике принято классифицировать ремиссию рака на несколько разновидностей:

1. Полную.
2. Неполную.
3. Спонтанную.

Понятия различаются между собой по степени симптомов онкологии и причиной их уменьшения или полного исчезновения.

Полная ремиссия характеризуется исчезновением симптомов онкологии. Диагностика и указывают на то, что злокачественного процесса в организме нет. Но, несмотря на это, существует риск рецидива онкологии, поэтому пациенту необходимо регулярное обследование.

Неполная ремиссия предполагает, что в организме онкобольного остался злокачественный процесс, но в меньшем количестве. То есть, после проведенного лечения ответ на оказываемую противоопухолевую терапию оказался частичным.

Спонтанная ремиссия является очень редким и малоизученным процессом, который в свою очередь характеризуется полным или частичным отступлением заболевания без применения традиционного противоопухолевого лечения.

Что касается длительности периода отступления онкологии, то различают нестойкую и стойкую ремиссию. Более подробно о последней написано в следующем разделе.

Особенности стойкой ремиссии при раке

Стойкая ремиссия характеризуется исчезновением симптомов болезни в течение длительного времени. Если онкология возвращается, то зачастую это происходит в первые несколько лет. Если в течение этого периода рецидив не произошел, то существует высокая вероятность того, что рак отступил на длительное время и приобрел характер стойкой ремиссии.

Если онкология вернулась раньше, чем 5 лет, то повторное ее появление несет большую опасность для пациента, нежели первичное. В этом случае ремиссия считается нестойкой.

Появление стойкой ремиссии во многом зависит от степени поражения организма до начала лечения, возраста пациента, особенностей опухоли и пр. В медицинской практике наиболее частые случаи стойкой ремиссии отмечены у пациентов, которые обратились за медицинской помощью на начальных этапах заболевания. Именно благодаря своевременному лечению рака, вероятность излечения и длительного отступления онкологии повышается в несколько раз.

Как можно добиться стойкой ремиссии при раке?

Чтобы добиться длительного отступление заболевания, необходим комплексный подход. Во-первых, необходимо своевременное обращение к специалистам. Если пациент длительное время будет игнорировать беспокоящие симптомы, то вскоре рак начнет прогрессировать. В этом случае лечение будет более затруднительным и менее результативным.

Во-вторых, необходимо грамотное лечебное воздействие, которое определяется врачом сугубо индивидуально для каждого пациента, после тщательного обследования.

Лечение может быть:

1. Радикальным (когда злокачественное образование и метастазы удалены или рассосались под влиянием лучевой терапии. Этот метод зачастую является наиболее эффективным).
2. Паллиативным (начинается в том случае, когда лечение радикальным методом не дало ожидаемых результатов, а лишь уменьшило проявления онкологии. Целью такого лечения является максимальное улучшение качества жизни онкобольного).
3. Симптоматическим (т.е. направленным на устранение отдельных симптомов, а не опухоли).

Очень часто комбинированный подход к лечению дает более результативный эффект. К примеру, чтобы рак не рецидивировал в другое место после операции, врачи назначают лучевую терапию или химиотерапию, то есть, уничтожая оставшиеся злокачественные клетки. К сожалению, в силу особенностей или расположения, некоторые виды онкологии невозможно удалить с помощью операции, поэтому пациенту сразу назначают химиотерапию или облучение.

Также, шансы на стойкую ремиссию повышают желание жить и вера в исцеление. Поэтому очень важно, чтобы пациент оставался в стабильном психоэмоциональном состоянии и настраивал себя на успешное лечение.

Как долго может длиться стойкая ремиссия при раке?

Ремиссия считается стойкой, если она длится не менее 5 лет. Если в течение этого времени опухоль не рецидивирует, то врачи дают благоприятный прогноз и предполагают полное выздоровление.

Врачи достигли определенного успеха в лечении и диагностировании некоторых видов рака, которые больше чем другие склонны к стойкой ремиссии. К таким онкологическим заболеваниям относятся:

• Рак простаты:

Процент 5-летней выживаемости при своевременном лечении – 100%. Это связано с тем, что большинство опухолей простаты растут медленно или вовсе не растут. Зачастую онкологи диагностируют онкологию раньше, чем она успевает распространиться.

• Рак щитовидной железы:

Процент 5-летней выживаемости после своевременной постановки диагноза « » – 91%. Это связано с медленным ростом онкологии и практически отсутствием метастазирования. Однако, при анапластическом раке 5-летняя выживаемость всего 7%.

• Меланома:

Процент 5-летней выживаемости при своевременном лечении – 87%. Это связано с легкостью диагностики. Пациент невооруженным глазом может обнаружить образование, что обуславливает раннее обращение к врачу.

Нужно ли продолжать противораковое лечение во время стойкой ремиссии?

Необходимость и особенности лечения во время стойкой ремиссии определяет врач, исходя из особенностей отступившего рака. К примеру, если злокачественное образование имело гормональные рецепторы, то пациенту могут назначить гормональную терапию, которая будет продолжаться, даже если ремиссия длится более 5 лет.

• физическая активность;
• витаминизированное питание;
• отказ от вредных привычек;
• контроль веса.

Ученые не рекомендуют при ремиссии длительное время подвергаться ультрафиолетовому излучению, т.к. предполагают, что оно влияет на иммунитет человека и приводит к генетическим мутациям. Люди, которые часто посещают солярий или длительное время проводят на солнце, больше чем другие подвержены образованию онкологических заболеваний кожи. Поэтому пациентам со стойкой ремиссией необходимо быть особенно аккуратными с воздействием ультрафиолета.

Стойкая ремиссия при раке дает большие шансы на излечение пациента, но последний не должен забывать об обязательных осмотрах у врача, чтобы вовремя обнаружить рецидив и начать лечение.

Лечение рака груди в современной медицине имеет хорошие результаты, и смертность от этого заболевания снижается. Однако у некоторых пациенток после выполнения мастэктомии или других вариантов операции развивается рецидив рака молочной железы - возвращение признаков опухоли после ее лечения.

Виды рецидивов

Различают 3 типа такого состояния:

• Местный

Он возникает, когда опухолевые клетки через некоторое время снова появляются на первоначальном месте злокачественного новообразования. Такое состояние рассматривается не как распространение рака, а как признак недостаточности первичного лечения. Даже после мастэктомии на груди остаются части жировой и кожной ткани, что делает возможным рецидив в послеоперационном рубце, хотя это случается редко.

Более высокий риск рецидивирования имеют женщины, которым были проведены органосохраняющие операции, например, лампэктомия, или только облучение.

• Региональный

Это более тяжелое состояние, указывающее на распространение опухолевых клеток по лимфатическим путям через подмышечные лимфоузлы в грудные мышцы, ткани под ребрами и грудиной, во внутригрудные, шейные и надключичные лимфатические узлы. Последние две из указанных локализаций вновь возникшего патологического процесса, как правило, указывают на более агрессивную форму злокачественного процесса.

Частота рецидивов, проявляющихся региональным распространением опухолевых клеток, довольно велика и составляет от 2 до 5% случаев злокачественных образований молочной железы.

• Отдаленный

Под этим термином подразумевается появление метастазов в других органах. При этом вероятность излечения значительно снижается.

Из опухолевого очага раковые клетки попадают в подмышечные лимфоузлы. В 65-75% случаев отдаленного рецидивирования они распространяются из лимфоузлов в кости. В более редких случаях возникают метастазы в легкие, печень, мозг или другие органы.

В некоторых случаях спустя долгое время после излечения первичного очага рак груди возникает снова, но в другой железе. При этом он имеет иное гистологическое строение и другие характеристики. Такие пациентки рассматриваются как впервые заболевшие.

Частота развития

В первые 5 лет, прошедших после без использования дополнительных методов лечения лишь у 60% женщин не появляется новых признаков заболевания. Если проведена только операция, вероятность рецидива рака молочной железы максимальна в первые 2 года после нее и составляет почти 10%.

Исследователи изучили данные историй болезни почти 37000 пациенток и выяснили, что чаще всего развиваются рецидивы при 1 стадии онкозаболевания, так как в этом случае нередко не применяется радикальная операция, а также последующее лечение гормональными средствами.

Общая частота рецидивирования и смертность продолжает оставаться на высоком уровне в течение 10 лет, причем значительный процент случаев происходит в первые 5 лет после лечения. Если у пациентки не были вовлечены подмышечные лимфоузлы (1-я стадия), но она не получала гормональную терапию, вероятность возвращения болезни в течение 10 лет после операции составляет 32%. При поражении лимфоузлов (2-я стадия) этот риск увеличивается уже до 50% при условии только хирургического лечения.

В отличие от других форм рака, злокачественная опухоль молочных желез не считается вылеченной, если в течение ближайших 5-ти лет не появилось новых признаков патологического процесса. Рецидив может возникнуть и через 10, и через 20 лет после первоначального диагноза, однако такая вероятность со временем снижается.

Факторы риска

Рецидивирующее течение при новообразованиях груди возникает в том случае, если клетки первичной опухоли сохраняются в этой области или других участках тела. Позднее они вновь начинают делиться и образуют злокачественный очаг.

Химиотерапия, облучение или гормональные препараты, применяемые после первичной диагностики рака, используются для уничтожения возможно оставшихся после операции злокачественных клеток. Однако в некоторых случаях такое лечение оказывается неэффективным.

Иногда оставшиеся раковые клетки годами находятся в неактивном состоянии. Затем они начинают вновь расти и распространяться.

Причины рецидива рака молочной железы неясны, но замечена связь такого состояния с различными характеристиками опухоли. Выявлен ряд общих факторов, которые могут помочь предсказать вероятность возобновления заболевания.

Индикаторы риска:

• Вовлечение лимфатических узлов

Распространение опухоли в подмышечные и иные лимфоузлы при первичном диагнозе, большое количество пораженных лимфатических узлов. Если лимфоузлы не были вовлечены, это означает благоприятный исход для пациентки.

• Размер опухоли

Чем больше размер исходного новообразования, тем выше риск рецидивирования. Особенно часто в таких случаях возникает рецидив после частичного удаления железы и связанных с ней лимфоузлов.

• Степень дифференцировки

Это оценка опухолевых клеток под микроскопом. Имеется 3 основных характеристики, определяющих злокачественность рака груди: скорость деления клеток, их гистологический тип (протоковая более агрессивна, чем тубулярная опухоль), изменение размера и формы клеток. Если образование отнесено к III классу (низкодифференцированный рак), частота рецидивирования выше, чем при дифференцированном новообразовании.

• Статус HER2/neu

Этот ген контролирует образование белка, способствующего росту раковых клеток. При обнаружении такого протеина необходим более тщательный контроль после операции для раннего выявления предраковых изменений в оставшихся клетках и своевременного лечения.

Пациенткам с высоким уровнем HER2/neu требуется иммунотерапия препаратом трастузумаб (Герцептин), часто в сочетании с дополнительной химиотерапией. Герцептин назначается также при неэффективности химиопрепаратов или гормональных средств.

• Сосудистая инвазия

Наличие опухолевых клеток в сосудах опухоли повышает риск рецидивирования.

• Статус гормональных рецепторов

Если опухоль имеет рецепторы к эстрогену (ER+) или прогестерону (PgR+), риск рецидивирования на фоне дополнительной терапии ниже.

• Индекс пролиферации

Это важный прогностический фактор. Белок Ki-67 образуется при делении клеток. Повышение его концентрации ассоциировано с более высокой частотой рецидивирования и сокращением продолжительности жизни.

Группа низкого риска

Эксперты международной группы по изучению рака груди установили, что при положительном ER- или PgR-статусе пациентка может быть отнесена к группе низкого риска по рецидивированию при соблюдении следующих условий:

• рак не распространился на лимфоузлы;
• опухоль меньше 2 см в диаметре;
• ядра раковых клеток небольшого размера, мало изменены по цвету и другим характеристикам по сравнению с нормальными (высокодифференцированные опухоли);
• отсутствует инвазия опухоли в кровеносные сосуды;
• отсутствует ген Her2/neu.

Даже для небольших опухолей, отнесенных к категории самого низкого риска, при отсутствии дополнительной терапии 10-летний риск рецидивирования составляет 12%.

Категории риска

Эксперты предлагают относить пациенток к таким категориям риска:

Как избежать рецидива рака молочной железы?

Полностью обезопасить пациентку от этого современная медицина не в состоянии.

Тем не менее, многие исследования показали, что профилактика рецидива может осуществляться с помощью дополнительной гормональной терапии. Она уменьшает вероятность возвращения заболевания по крайней мере на 30% и существенно повышает показатели долгосрочной выживаемости.

Для дополнительной (адъювантной) гормонотерапии используются антиэстрогены (Тамоксифен) и ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол и экземестан). Преимущество отдается последней группе препаратов. Они назначаются после операции.

Чтобы не допустить повторного развития онкозаболевания, после хирургического вмешательства также должна быть проведена современная .

Клинические признаки

Любая пациентка, перенесшая операцию по поводу злокачественного образования груди, должна знать, как проявляется рецидив, и вовремя обращаться в таком случае к онкологу. Нужно помнить, что его симптомы могут возникнуть через много лет, когда женщина уже снята с диспансерного учета.

Признаки рецидива зависят от типа рака молочной железы.

Местный рецидив

Опухоль появляется в той же области, что и первоначально. Если была проведена , злокачественные клетки могут распространиться в оставшейся ткани железы. После мастэктомии новообразование может появиться в области рубца.

Симптомы:

• неравномерная плотность железы или образование в ней «шишек»;
• изменения кожи на груди, ее воспаление, покраснение;
• выделения из соска;
• появление одного или нескольких безболезненных узелков под кожей в области рубца;
• возникновение области утолщенной кожи рядом с рубцом после мастэктомии.

Региональный рецидив

При этом раковые клетки размножаются в ближайших лимфатических узлах. Проявляется это как образование уплотнения («шишки») или отека в области под мышкой, над ключицей или на шее.

Отдаленные метастазы

Раковые клетки развиваются в других органах – костях, легких, печени, мозге. Наиболее частые признаки:

• упорная постоянная не поддающаяся лечению боль в костях, спине;
• постоянный кашель;
• одышка, затрудненное дыхание;
• потеря аппетита, снижение веса;
• сильная головная боль;
• судорожные припадки и другие.

Диагностика

Врач может заподозрить рецидивирование на основании клинических симптомов, данных физического обследования или . При этом дополнительно назначаются такие исследования:

1. Визуализирующие, то есть позволяющие «увидеть» опухоль или метастазы: магнитно-резонансная, компьютерная, позитронно-эмиссионная томография, рентгенография, радиоизотопное сканирование.
2. Биопсия с последующим гистологическим анализом: она необходима для определения, является ли новая опухоль рецидивом или другим случаем заболевания, а также для выявления чувствительности к гормональной или таргетной терапии.

Лечение

Его варианты зависят от многих факторов, включающих размер опухоли, ее гормональный статус, ранее перенесенные вмешательства, общее состояние организма, а также цели лечения и предпочтения пациентки.

При местном рецидивировании требуется хирургическое лечение. Так как оно обычно возникает после органосохраняющей операции, пациентке выполняется удаление всей железы. После ранее выполненной мастэктомии проводится удаление опухоли с частью окружающих здоровых тканей. Также иссекаются подмышечные лимфоузлы.

Злокачественное формирование в груди развивается из одной патологической клетки. Если раньше этот диагноз ставился людям после 40 лет, то сегодня болезнь часто выявляется у девушек после 25 лет.

В группу риска входит большое число женщин, но среди заболевших много и тех, кто не имеет видимых причин для развития заболевания.

От развития рака груди не застрахована ни одна женщина. Не имеет значение ее социальный статус, финансовые возможности, место проживания.

Хотя специалисты все же смогли обобщить некоторые сведения о факторах, провоцирующих перерождение клеток в молочной железе:

• Семейная предрасположенность – женщины, которые имеют ближайших родственниц с раком молочной железы, могут носить в себе ген рака в хромосомах под номером 13 и 17. Наличие этого гена повышает риск развития патологии до 10%.
• Дети и лактация – практика показывает, что отсутствие детей до 30 лет повышает риск поражения онкологией груди. Женский организм создан природой для рождения детей и выкармливания их грудным молоком. Нарушение этого естественного процесса приводит к сбою в организме.
• Аборты – искусственное прерывание беременности является резким вмешательством в гормональный фон. Организм еще какое-то время продолжает вырабатывать большое количество гормонов, в результате их резкого превышения в молочной железе и яичниках могут образовываться опухоли.
• Оральные контрацептивы – их влияние на формирование опухоли сильно преувеличено. Исследователи пришли к выводу, что препараты повышают шанс развития патологии на 1%, да и то только в период их использования.
• Мастопатия – заболеванию подвержены 80% женщин. Оно связано с нарушением гормонального статуса. Многие специалисты относят доброкачественную патологию груди к предраковому состоянию.
• Возраст – несмотря на то, что злокачественные формирования в груди стали чаще диагностироваться у молодых девушек, заболевание все же характерно для женщин 45-55 лет.
• Злоупотребление алкоголем и табакокурением – алкоголь и никотин являются сильными канцерогенами, они негативно влияют на способность организма бороться с патологическими процессами.

Большое значение для развития рака молочной железы имеет низкая физическая активность. Современные женщины, живущие в городах, проводят большую часть времени сидя на работе, в транспорте, у телевизора. Если к этому добавить позднее материнство, нежелание кормить ребенка грудью, то риск развития онкоформирования увеличивается во много раз.

Кто сейчас в ремиссии или победил болезнь

Есть пациентки, которые ведут видео-дневники о борьбе с раком. Они записывают ролики, в которых рассказывают о том, как узнали о болезни, какие симптомы ощущали, описывают процесс лечения и дают советы по борьбе с раком.

Кристина, 1990 г.р., рак молочной железы 2 степени. Находится в ремиссии:

Дженни, 1984 г.р., рак молочной железы 3 степени. Находится в ремиссии:

Следующие известные личности столкнулись со злокачественной опухолью молочной железы:

• американская певица Анастейша лечит вернувшийся спустя много лет рак;
• не менее известная исполнительница Кайли Мионуг полностью излечилась от болезни;
• актриса Кристина Эпплгейт избавилась от рака, сделав двойную мастэктомию;
• звезда сериала Зачарованные Шеннен Доэрти находится в ремиссии с 2016 года;
• американская рок-звезда Мелисса Этеридж победила болезнь и продолжает свою творческую деятельность.

Профилактика

Важно понять, что нет на 100% действенных методов, которые бы защитили от развития рака груди. Но существует ряд мер, которые способны минимизировать появление и дальнейшее развитие онкоформирования.

Прежде всего, женщина должна регулярно обследовать свои молочные железы. Для этого необходимо раз в месяц осматривать и прощупывать их на наличие уплотнений, неровностей, несимметричности, шероховатости, утрате эластичности.

Для самообследования подходит первая неделя менструального цикла. Обнаружение любых изменений в области груди является поводом для обращения к гинекологу либо маммологу.

Если женщина относится к группе риска, ей необходимо обследовать грудь раз в год с помощью УЗИ или маммографа.

Необходимо следить за здоровьем всего организма, своевременно лечить заболевания женской половой системы. В выработке гормонов принимают непосредственное участие яичники, которые необходимо поддерживать в здоровом состоянии.

Женщина должна вести активный образ жизни. Он подразумевает умеренные физические нагрузки в виде утренней пробежки или продолжительной прогулки. Также важно следить за своим питанием, отдавая предпочтение овощам, зерновым культурам. Необходимо исключить или минимизировать вредные привычки.

Важным событием в жизни женщины должны быть дети, точнее их наличие до 30 лет. Грудное вскармливание минимум двоих детей существенно уменьшает риск развития онкологии груди.

Радикальными мерами профилактики является удаление молочных желез путем мастэткомии. Метод применяется, если у пациента существует высокий шанс развития патологии. Однако он несет за собой возможные послеоперационные осложнения и продолжительный период восстановления в физическом и психологическом плане.

Стадии

Онколагами и маммологами рак груди был классифицирован на 4 стадии. Основой для разделения на стадии служит размер онкоформирования, его инвазивность, поражение лимфатических узлов, наличие вторичных очагов в организме.

Описание стадий онкологии груди:

• 1 стадия – новообразование имеет размер около 20 мм, прорастает в ткани железы, не распространяет метастаз;
• 2 стадия – формирование имеет размер 20-50 мм, лимфатические узлы подмышечной впадины могут быть затронуты или нет;
• 3 стадия – новообразование может быть любого размера, узлы лимфатической системы спаяны между собой или с жировой клетчаткой, они сформированы в конгломераты;
• 4 стадия – онкоформирование любого размера, в организме присутствуют вторичные очаги.

При метастазировании онкологический процесс чаще переходит на кости скелета, печень, легкие. Реже поражается кожа, головной мозг, надпочечники.

Симптомы

Выявление рака груди на первых стадиях позволяет успешно с ним бороться. Для этого женщина должна следить за своим организмом.

Признаки, которые могут свидетельствовать о наличии онкоформирования в груди:

• Уплотнение – оно прощупывается при самостоятельном обследовании, бывает любого размера, подвижным или неподвижным, безболезненным. За уплотнение может быть принят увеличенный лимфоузел в подмышечной впадине. Это также должно насторожить.
• Изменение формы – резкое беспричинное увеличение железы либо изменение ее формы связаны с ростом образования. Особенно должно насторожить изменение только одной из желез.
• Выделения из сосков – при надавливании на сосок из него может выделяться слизь, кровянистая жидкость. В целях самодиагностики следует постоянно просматривать внутреннюю сторону бюстгальтера на наличие пятен. В период беременности допускаются беловатые выделения.
• Изменение кожи – наличие отеков, покраснений, втяжек, которые не связаны с тесным бельем, являются признаками онкологического процесса.
• Изменение соска – наличие в области соска кровоточивой раны, его втянутость свидетельствует о наличии патологии.

Отсутствие уплотнения вовсе не означает, что онкологического процесса в груди нет. Опухоль с диффузным ростом без плотной части выявить можно только при инструментальном обследовании. Поэтому так важно проходить его раз в год.

При обнаружении того или иного признака не стоит паниковать. Но и надеяться на то, что проблема пройдет сама также не следует. Лучшим решением будет посещение гинеколога или маммолога.

Диагностика

При подозрении на онкологию груди следует незамедлительно обратиться к гинекологу. Он сможет внимательней осмотреть молочные железы и направить на дополнительную диагностику.

Основные виды обследования груди:

• Консультация маммолога – специалист проводит осмотр желез как при самообследовании, обращая внимание на симметричность груди, состояние кожных покровов, наличие уплотнений, увеличенных лимфоузлов, выделений из соска.
• Маммография – основной диагностический метод, подразумевает рентгенографию желез. Специалист может обнаружить уплотнение, определить его размер и форму.
• УЗИ – наиболее доступный метод. Он позволяет получить изображение новообразования, выявить поражение узлов лимфатической системы.
• Биопсия – забор ткани проводится из увеличенного лимфоузла, чтобы определить степень его поражения. Биоматериал исследуется на наличие онкологических частиц и степень их изменения. Возможно исследование биоматериала из самой опухоли.

Осмотр у специалиста и маммография относятся к ранним формам диагностики. УЗИ и биопсия назначается только при обнаружении уплотнения.

Лечение

Терапия рака груди может быть радикальной, условно радикальной и паллиативной. Цель радикального метода в полном излечении, а паллиативного – в продлении жизни и избавлении от страданий.

Основные методы терапии:

• Хирургическое вмешательство – цель метода в полном удалении новообразования и соседних тканей. При необходимости удаляются региональные лимфоузлы. Железа может быть иссечена полностью или частично.
• Химиотерапия – метод состоит из приема специальных препаратов, которые негативно влияют на онкологические частицы. Они выпускаются в виде растворов и таблеток.
• Лучевая терапия – метод, при котором пораженная часть груди подвергается радиационному облучению. Его относят к вспомогательной терапии, поскольку он помогает исключить рецидивы после хирургического вмешательства.
• Гормонотерапия – метод призван уменьшить выработку эстрогена, который влияет на рост многих онкоформирований.
• Народные средства – метод основан на увеличении сопротивляемости организма раковым образованиям за счет повышения иммунитета. Для этого используются такие натуральные компоненты как оливковое масло, пчелиные продукты и прочие.

Онкологи часто используют несколько методов. Так перед оперативным вмешательством может быть проведена гормонотерапия, а после удаления новообразования пациенту назначают химиотерапию. Все действия специалистов направлены на полное избавление организма от злокачественных частиц, чтобы минимизировать рецидив.

Прогноз

Наиболее высокий прогноз ожидает пациентов, которые начали лечение на 1 стадии патологии. Он составляет около 90%. Женщина достаточно быстро восстанавливается.

Пятилетняя выживаемость при 2 стадии болезни составляет 80-85%. Если в течение нескольких лет онкологический процесс не рецидивировал, то в дальнейшем этого не случится.

Наименее благоприятный прогноз пятилетней выживаемости при патологии 4 стадии, он составляет всего 10%. Однако за каждый год стоит бороться, тем более что медицина постоянно развивается в этом направлении.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

д.м.н., проф. Возный Э.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.

Лекарственная терапия при РМЖ

Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.

Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.

Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:

1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;

2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).

Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.

Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.

Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.

С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.

В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.

Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.

Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60-69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.

В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ. Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60-69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.

Таблица 1

Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением

Возраст пациенток, годы	Терапия	Сокращение рецидива, %	Сокращение смертности, %
<50		45±8	32±10
50-59	Тамоксифен — 5 лет по сравнению с наблюдением	37±6	11±8
60-69	Тамоксифен — 5 лет по сравнению с наблюдением	54±5	33±6
<40		37±7	27±8
40-49	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	35±5	27±5
50-59	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	22±4	14±4
60-69	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	18±4	8±4

Bonadonna в 1976 г. опубликовал результаты исследования по классической адъювантной химиотерапии CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) по сравнению с группой наблюдения почти у 400 пациенток с метастазами РМЖ в лимфатические узлы, где показал сокращение риска рецидива и смерти. Его же публикация спустя 20 лет, в 1995 г., подтвердила эти преимущества у тех же больных /3; 4/.

Обзор данных рандомизированных исследований EBCTCG по использованию адъювантной полихимиотерапии, проведенный в 1998 г. /2/, констатировал ее достоверное преимущество в увеличении безрецидивной выживаемости и сокращении уровня смертности (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность комбинированной химиотерапии (2)

Режим	Число пациенток	Сокращение числа рецидивов, %	Сокращение смертности, %
Все режимы полихимиотерапии	18788	23,5±2,1 (2p<0,00001)	15,3±2,4 (2p<0,00001)
CMF	8150	24±3 (2p<0,00001)	14±4 (2p<0,00009)
CMF + дополнительный цитостатик	3218	20±5 (2p<0,00004)	15±5 (2p<0,003)
Другие режимы	7420	25±4(2p<0,00001)	17±4(2p<0,00004)

На следующем этапе развития адъювантной терапии было показано преимущество антрациклин-содержащих режимов по сравнению с CMF /5; 6/.

Использование 6 циклов САF (циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил) дает 2% увеличение выживаемости (р=0,03) по сравнению с СМF /5/. Использование эпирубицина в комбинации СЕF (циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил) также улучшило результаты безрецидивной и общей выживаемости /6/.

В исследовании NSАВР В−15 /6/ при сравнении 6 курсов СМF и 4 курсов АС (доксорубицин, циклофосфамид) не были получены различия в безрецидивной и общей выживаемости между 2 группами /7/, что позволяет в настоящее время использовать режим АС в адъювантном лечении.

В обзоре EBCTCG (1998 г.) проведен анализ 11 рандомизированных исследований, с включением 5942 пациенток, где непосредственно сравнили режимы, содержащие антрациклины, с CMF /2/. Из них 8 включали использование режимов с 3 препаратами, FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) или FAC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид). В целом отмечено пропорциональное сокращение риска рецидива на 12% и сокращение риска смерти на 11%, что соответствует статистически достоверному абсолютному увеличению 5-летней выживаемости на 2,7%. Результаты трех исследований с использованием комбинации двух препаратов AC (доксорубицин, циклофосфамид) или ЕС (эпирубицин, циклофосфамид) включали более 50% всех пациенток. Эти три исследования показали результаты, схожие по сравнению с терапией CMF /2/.

Обновленные в 2000 г. данные EBCTCG, включающие 15 исследований по сравнению схем, содержащих антрациклины и CMF, демонстрируют существенную выгоду антрациклин-содержащих режимов, с 3 препаратами по сравнению с CMF, а также преимущество 6 циклов FAC/FEC по сравнению с AC/EC, что, возможно, связано с бóльшей продолжительностью химиотерапии и дополнением схемы фторурацилом /8/.

При выборе режима адъювантного лечения на основе антрациклинов должны быть приняты во внимание такие потенциально возможные поздние осложнения, как нарушение функции сердца и лейкозы. Риск развития кардиомиопатии, вызванной используемыми дозами антрациклинов в адъювантной терапии, составляет менее 1%. Частота возникновения миелодисплазий и вторичных лейкозов увеличивается у пациенток, получающих CMF, и коррелирует с увеличением суммарной дозы алкилирующих агентов (циклофосфамид), а также с облучением. При использовании стандартных доз и режимов химиотерапии, риск развития лейкозов составляет приблизительно 1,5% /9; 10; 11/.

Существует противоречие в использовании режимов, содержащих антрациклин и CMF у пациенток с гиперэкспрессией онкогена HER−2/neu . Ретроспективный анализ 3 рандомизированных исследований по использованию адъювантной терапии, включающей режим лечения с доксорубицином, показал, что пациентки с гиперэкспрессией HER−2/neu имеют б´ольший эффект от терапии доксорубицином, чем больные с HER−2/neu (-)опухолями /12; 13; 14/.

Проводимые в настоящее время исследования должны ответить на вопрос, какие цитотоксические агенты являются более предпочтительными (если таковые вообще имеются) для увеличения выживаемости больных с HER−2neu+ . Пока экспрессия HER−2/neu не должна влиять на выбор адъювантного режима терапии, кроме тамоксифена.

В настоящее время ведутся исследования, уточняющие значение таксанов в адъювантной терапии.

Исследовательская группа по изучению рака и лейкемии (GALGB) в исследовании 9344, куда вошли пациентки с метастазами в лимфатические узлы, провела сравнение 4 циклов AC с разными дозами доксорубицина (60, 75 и 90 мг/м 2) c 4 циклами AC и последующими 4 циклами монохимиотерапии паклитакселом, в дозе 175 мг/м 2 . Все больные с положительными рецепторами гормонов в последующем получали тамоксифен. При медиане наблюдения 60 мес анализ полученных результатов показал, что у пациенток, получавших паклитаксел, отмечено 17% (относительное) и 5% (абсолютное) увеличение времени до прогрессирования. Соответствующее сокращение риска смерти составило 18 и 3%. При этом наибольшую пользу получили больные с РЭ (-). Кроме того, в исследовании было показано, что увеличение разовой дозы доксорубицина не оказывает влияния на показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, а увеличивает токсичность /15/.

Еще в одном исследовании, проведенном в госпитале M.D. Anderson, сравнили эффективность 8 циклов FAC и 4 циклов FAC с последующими 4 циклами паклитаксела (250 мг/м 2 в течение 24 ч); было показано 3% увеличение безрецидивной выживаемости в пользу группы с паклитакселом после 60 мес наблюдения (P=0,09) (Thomas et al., 2000).

В исследовании национальной исследовательской группы по изучению адъювантного лечения РМЖ и рака кишечника NSABP B−28 схема лечения практически соответствовала таковой при CALGB за исключением того, что доза паклитаксела составляла 225 мг/м 2 . После 67 мес наблюдения результаты NSABP B−28 показали 17% сокращение разницы возникновения рецидивов между группами с абсолютным различием 4% (р=0,008) без существенной разницы в общей выживаемости.

В исследовании международной группы по изучению РМЖ (BCIRG) 001, с включением 1491 больной, сравнили 6 циклов FAC (фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед) и 6 циклов терапии TAC (доцетаксел 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед). После 55 мес наблюдения у пациенток с положительными рецепторами (ЭР/ПР+), получивших терапию TAC, отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования на 28% по сравнению с FAC (p=0,0076), у больных с отрицательными рецепторами (ЭР/ПР-) также выявлено увеличение времени до прогрессирования на 31% (p=0,0297). Общая выживаемость составила 89 и 87%, соответственно, при этом отмечено сокращение риска смерти на 30% (р=0,008) при использовании терапии TAC. Токсические реакции, в виде нейтропении 3 и 4 степени, чаще встречались при терапии TAC по сравнению с FAC (65 и 49,3%, соответственно, р≤0,05), кроме того чаще отмечались анемия, стоматиты, астения. Решение вопроса о рекомендации комбинации TAC будет принято после окончательного определения эффективности воздействия доцетаксела в этой комбинации на выживаемость больных ранними стадиями РМЖ, что требует более длительного наблюдения.

Будут ли таксаны наиболее эффективны в комбинациях со старыми агентами или их нужно использовать последовательно, после стандартной комбинации, также остаются вопросами, требующими дополнительного изучения.

Усовершенствование дозовых режимов, последовательность введения уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов в адъювантной химиотерапии РМЖ стали предметом изучения крупного рандомизированного исследования INT C9741 /16/.

В этом исследовании, включающем 2 тыс. пациенток, были рассмотрены 2 положения:

1. Частота введения . Применение лекарственных препаратов с укороченным интервалом между введением отдельных доз. При этом каждый из активных препаратов используется в виде множественных циклов, а не путем наращивания доз. Использование КСФ позволяет использовать 2-недельные интервалы вместо обычных 3 нед.

2. Последовательность терапии . Препараты применяются не одновременно, а поочередно, что основано на гипотезе частого введения препарата в терапии медленно растущих опухолей, к числу которых относится РМЖ.

В ходе исследования изучались вопросы использования последовательного и одновременного введения одних и тех же препаратов, с 3- или 2-недельными интервалами между курсами. Все больные были разделены на четыре группы: первая группа последовательно получала доксорубицин (60 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла, затем паклитаксел (175 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла и затем (600 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла; вторая — те же препараты, в тех же дозах, но интервалы между циклами составляли 2 нед; третья группа — одновременно получала те же дозы тех же препаратов совместно с филграстимом, каждые 3 нед; четвертая — одновременно те же препараты и дозы, но с 2-недельным интервалом, плюс филграстим.

В результате безрецидивная выживаемость при использовании режимов частого введения достоверно превосходила этот показатель при использовании режимов химиотерапии, применявшихся каждые 3 нед. Безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 82% для частого введения и 75% для других схем. Общая 3-летняя выживаемость равнялась 92% при частом введении и 90% для режимов с 3-недельным интервалом. Полученные данные свидетельствуют о том, что интенсификация, т.е. сокращение интервалов между циклами, улучшает клинические результаты и что последовательная химиотерапия с использованием частого дозирования имеет меньшую токсичность и является столь же эффективной, как и режим одновременного применения препаратов.

Что касается трастузумаба (Герцептина), моноклональные антитела, против HER−2/neu рецептора, то при совместном его использовании с химиотерапией AC или паклитакселом было показано увеличение выживаемости пациенток /17/. В настоящее время продолжаются 4 рандомизированных исследования по изучению потенциальной выгоды трастузумаба в комбинации с адъювантными режимами химиотерапии. Пока трастузумаб не должен быть включен в адьювантную терапию вне клинических исследований.

Все вышеприведенные результаты адъювантного лечения продемонстрировали существенное преимущество дополнительной терапии для всех больных — независимо от возраста, поражения лимфатических узлов, гормонального статуса, хотя польза для каждой пациентки зависит от факторов прогноза развития болезни и ответа опухоли на проводимое лечение.

Таким образом, все больные с операбельным РМЖ должны получать дополнительное лечение.

Каждый обзор EBCTCG неоднократно демонстрировал преимущества системной адъювантной химиотерапии во всех подгруппах пациенток с агрессивным РМЖ, независимо от менопаузного статуса, поражения аксиллярных лимфатических узлов, возраста или рецепторного статуса. Польза для каждой пациентки должна соотноситься с потенциально неблагоприятными эффектами химиотерапии. Единственная группа пациенток, для которых риск химиотерапии может превышать пользу — это больные, у которых опухоль имеет размеры ≤1 см с отрицательными лимфатическими узлами или размерами ≤3 см с благоприятным гистологическим вариантом (трубчатый, папиллярный, муцинозный, медуллярная и аденоидная цисткарцинома) рака.

Современные данные по использованию адъювантной химиотерапии, в т.ч. и отечественных авторов /84; 85/, говорят о необходимости ее применения у женщин с метастазами в лимфатические узлы или без них, но с высоким риском рецидива заболевания.

На основании полученных в клинических исследованиях результатов /83/, сегодня в адъювантном режиме используются следующие эффективные схемы химиотерапии (табл. 3).

Таблица 3

Режимы адъювантной химиотерапии, использующиеся в практике

Режим	Препарат	Дозы	Дни введения	Циклы
AC	Доксорубицин Циклофосфамид	60 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1 1	Каждые 3 нед х 4
AC" Паклитаксел	AC	См. выше		Каждые 3 нед х 4
	Паклитаксел	175 мг/м 2 в/в	1	После AC Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.)	Циклофосфамид Метотрексат Фторурацил	100 мг/м 2 внутрь 40 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
A" CMF	Доксорубицин	75 мг/м 2 в/в	1	Каждые 3 нед х 4
	CMF (классич.)	См. выше		Каждые 3 нед х 8
FAC	Фторурацил Доксорубицин Циклофосфамид	500 мг/м 2 в/в 50 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1 и 4 3 (72 ч инф) 1	Каждые 3-4 нед х 4-8 курсов
FEC	Фторурацил Эпирубицин Циклофосфамид	500 мг/м 2 в/в 100 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1 1 1	Каждый 21 день х 6
CEF*	Циклофосфамид Эпирубицин Фторурацил	75 мг/м 2 внутрь 60 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
CAF (GALGB)	Циклофосфамид Доксорубицин Фторурацил	600 мг/м 2 в/в 60 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1 1 1 и 8	Каждые 28 дней х 4
CAF (SWOG)	Циклофосфамид Доксорубицин Фторурацил	100 мг/м 2 внутрь 30 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
M" F	Метотрексат Фторурацил Лейковорин	100 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в 15 мг/м 2 внутрь	1 и 8 1 и 8 Каждые 6 ч в 1 и 8 дни	Каждые 28 дней х 6

* с использованием антибиотиков для профилактики фебрильной нейтропении.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в пременопаузе

Современные данные по использованию адъювантной эндокринотерапии показали возможность гормонального воздействия в различных клинических ситуациях.

По данным обзора EBCTCG (табл. 4), опубликованного в 1995 г., видно, что женщины моложе 50 лет в случае удаления яичников (хирургическим методом или облучением, без использования химиотерапии) имели существенное преимущество в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением, (25±7) % сокращение ежегодной разницы рецидивирования и (24±7) % сокращение ежегодной разницы смерти /69/.

Таблица 4

Эффективность хирургического удаления яичников, химиотерапии и терапии тамоксифеном у женщин младше 50 лет с ранним раком молочной железы: косвенное сравнение

Источник	Безрецидивная выживаемость, сокращение (SD*) по сравнению с наблюдением, %	Общая выживаемость, сокращение (SD) по сравнению с наблюдением, %
EBCTCG Lancet.- 1996.- 348.- 1189-1196	Хирургическая овариэктомия (n=1,295) 25 (SD7)	Хирургическая овариэктомия (n=1,295) 24 (SD7)
EBCTCG Lancet.- 1996.- 352.- 930-942	Химиотерапия (n=4,540) 35 (SD 4)	Химиотерапия (n=4,540) 27 (SD 5)
EBCTCG Lancet.- 1996.- 351.- 1451-1467	Тамоксифен** 5 лет (n=1,327) 45 (SD 8)	Тамоксифен** 5 лет (n=1,327) 32 (SD 10)

*SD — стандартное отклонение
** У женщин с РЭ+ опухолями

В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ZEBRA (ассоциация исследования раннего рака молочной железы), с включением 1640 пациенток репродуктивного возраста, младше 50 лет, показано, что при медиане наблюдения 7,3 года лютеинизирующий гонадотропин-рилизинг гормон (ЛГРГ) — гозерелин и CMF в адъювантном лечении обеспечивают одинаковую безрецидивную (281 против 269 случаев; HR=1,05; 95%CI 0,88-1,24; p=0,597) и общую выживаемость (148 против 154 смертей; HR = 0,94; 95%CI 0,75-1,18; p=0,622) у больных РМЖ с пораженными лимфоузлами и положительными рецепторами (ЭР+). Больные с отрицательными рецепторами (ЭР-) имели меньшую безрецидивную (89 против 66 случаев; HR=1,83; 95%CI 1,33-2,52; p=0,0001) и общую выживаемость в группе ЛГРГ по сравнению с СMF (66 против 47 смертей; HR = 1,64; 95%CI 1,13-2,39; p=0,009) /77/.

Побочные эффекты после 24 нед лечения были типичными для химиотерапии (облысение, тошнота/рвота и инфекции), а в группе ЛГРГ отмечались менопаузные симптомы (сухость влагалища и приливы), которые становились фактически одинаковыми по сравнению с CMF после окончания лечения /78/. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с (ЭР+) целесообразно использовать в адъювантном режиме ЛГРГ, а не CMF, а у женщин с (ЭР-) — наоборот.

Исследование IBCSG (международная группа по изучению РМЖ) /72/, сравнивающее терапию ЛГРГ с CMF, а также последовательное использование химиотерапии CMF и гозерелина, с включением 1063 пациенток в пременопаузе, без метастазов в лимфоузлы (70% из них имели положительные рецепторы ЭР+), с медианой наблюдения 5,7 лет, показало, что пациентки в пременопаузе без пораженных лимфоузлов, чьи опухоли имеют низкий уровень рецепторов эстрогена или их отсутствие (ЭР-) имеют большую пользу от химиотерапии, а больные с ЭР+ имеют одинаковый процент эффекта. Также подтверждено положение, что последовательное использование химиотерапии и ЛГРГ превосходит каждый из методов в отдельности. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5

Пятилетняя безрецидивная выживаемость (число случаев/число больных)
Гозерелин	CMF	CMF" Гозерелин
ER+ 81% (41/229) ER- 72% (31/106)	81% (49/246) 83% (21/104)	88% (36/243) 88% (16/103)
Риск развития рецидива (95% Cl) p value
CMF" Гозерелин Против CMF	CMF" Гозерелин Против Гозерелина	CMF против Гозерелина
ER+ 0,73 (0,48-1,13) 0,16 ER- 0,73 (0,38-1,41) 0,36	0,73 (0,48-1,13) 0,16 0,73 (0,38-1,41) 0,36	0,73 (0,48-1,13) 0,16 0,73 (0,38-1,41) 0,36

Таким образом, в независимых исследованиях получены идентичные результаты.

Результаты французского исследования FASG 06 /79/ по сравнению комбинации медикаментозного «удаления яичников» ЛГРГ (triptorelin) + тамоксифен с режимами химиотерапии на основе антрациклинов у пациенток в пременопаузе с положительными к гормонам рецепторами и пораженными лимфатическими узлами (1-3 узла), после 54 мес наблюдения, показали высокую безрецидивную и общую выживаемость при использовании обоих режимов (табл. 6).

Таблица 6

Выживаемость больных после эндокринной и химиотерапии

Выживаемость, %	ЛГРГ + тамоксифен	FEC	p value
Безрецидивная	91,7	80,9	0,12
Общая	97	92,9	0,18

Химиотерапия и выключение функции яичников в отдельности являются высокоэффективными методами терапии операбельного РМЖ у женщин в пременопаузе. Предметом последующих исследований стало изучение возможностей комбинации этих двух методов. Надо подчеркнуть, что аменорея, достигнутая после лекарственной терапии, относится к благоприятным факторам прогноза развития болезни.

Выключения функции яичников у женщин в пременопаузе в дополнение к химиотерапии имеет преимущества, поскольку химиотерапия не всегда индуцирует аменорею. Так, у больных моложе 40 лет частота аменореи после 3 мес химиотерапии составляет 40% (95%CI36-44), кроме того, выключение функции яичников необходимо у пациенток с восстановлением менструации после химиотерапии /80/.

Результаты исследования международной группы по изучению РМЖ (IBCSG) подтвердили данную позицию. У женщин в пременопаузе без метастазов в лимфоузлы и с ЭР/ПР-, последовательное применение ЛГРГ после терапии CMF приводит к сокращению риска рецидивирования по сравнению с одной химиотерапией, особенно для молодых пациенток. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 88 и 62% соответственно /72/.

Как показал анализ лечения 3700 больных в пременопаузе (314 были моложе 35 лет), получавших различные режимы CMF, химиотерапия, к сожалению, не обеспечивает должного выключения функции яичников. Возможно поэтому молодые пациентки имели более высокий риск рецидивирования и смерти, чем старшие, особенно в случае опухолей с ER +. Безрецидивная выживаемость была самой короткой у тех молодых пациенток с положительными рецепторами (ER +) в опухоли, у которых не была достигнута аменорея (табл. 7).

Таблица 7

Безрецидивная выживаемость и риск рецидивирования у пациенток в разных возрастных группах

ЭР+	Число больных		10-летняя безрецидивная выживаемость, %
	<35 лет	>35 лет	<35 лет	>35 лет	Отн. риск (95% Cl)	p
Нет аменореи	61	320	23 (6)	38 (3)	1,67 (1,19-2,34)	0,003
Аменорея	28	820	29 (7)	47 (2)	1,31 (0,82-2,09)	0,26

Отношение рисков >1 указывает на увеличенный риск рецидивирования для более молодых (<35 лет) по сравнению со старшими (>35 лет) пациентками.

Таким образом, эндокринные эффекты одной химиотерапии недостаточны для молодых женщин, и эти пациентки должны получать дополнительную эндокринную терапию (тамоксифен или выключение функции яичников), особенно в случае ЭР+.

В многоцентровом кооперированном ECOG/SWOG/CALGB исследовании INT−0101 /74/ с оценкой результатов лечения 1504 пациенток, сравнивались 6 курсов CAF и 6 курсов CAF с последующей терапией гозерелином в течение 5 лет, а так же 6 курсов CAF + последовательно гозерелин 5 лет + тамоксифен 5 лет. В таблице 8 приведены данные по 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Таблица 8

Результаты исследования ECOG/SWOG/CALGB

* CAF + гозерелин по сравнению с CAF
**CAF + гозерелин + тамоксифен по сравнению с CAF + гозерелин
н.д. — не достоверно

Как видно из таблицы, наибольший эффект достигается при использовании химиотерапии в комбинации с гозерелином и тамоксифеном, особенно у женщин моложе 40 лет при последовательном применении.

В исследовании Mam−1 GOCSI I /76/, 466 пациенток с пораженными лимфатическими узлами, после хирургического лечения; больные были разделены на 4 группы сравнения:

первая — получала химиотерапию CMF,

вторая — доксорубицин с последующей терапией CMF,

четвертая — доксорубицин с последующей терапией CMF, далее — гозерелин + тамоксифен. Результаты 5 летнего наблюдения в виде соотношение рисков представлены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты исследования Mam−1 GOCSI I

Показатель	Отношение рисков Антрациклины по сравнению Без антрациклинов	Отношение рисков Химиотерапия + эндокринная терапия по сравнению с одной химиотерапией
Рецидивирование	0,86 (р=0,42)	0,71 (р=0,04)
Выживаемость	0,79 (р=0,31)	0,86 (р=0,52)

Анализ результатов был проведен в зависимости от размера опухоли, числа пораженных лимфатических узлов и РЭ статуса. При сравнении терапии антрациклинами и без антрациклинов, отношение рисков составило <1 в пользу антрациклинов. При сравнении химиотерапия + эндокринная терапия с одной химиотерапией, отношение рисков было <1 в пользу химиотерапия + эндокринная терапия. Эти данные доказывают необходимость проведения последующей эндокринной терапии после адъювантной химиотерапии для женщин в пременопаузе.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в постменопаузе

Анализ 55 исследований, с включением 37 тыс. женщин в постменопаузе, получавших тамоксифен в адъювантном режиме, опубликованный в 1998 г., показал увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных, получавших тамоксифен в течение 5 лет. Кроме того, имеет место 50% снижение риска развития рака в противоположной железе, независимо от гормонального статуса первичной опухоли.

Важным для практики является увеличенный риск развития рака эндометрия на фоне приема тамоксифена, наиболее выраженный у женщин в постменопаузе /66/.

В последние несколько лет внимание исследователей направлено на изучение ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии РМЖ. Особенно интересны данные недавно проведенного исследования с включением 5187 женщин в постменопаузе, где летрозол использовался в дозе 2,5 мг в день в последующие 5 лет после стандартного 5-летнего приема тамоксифена. На момент публикации 4-летняя выживаемость больных после дополнительного приема летрозола равнялась 93% по сравнению с 87% в группе наблюдения. На фоне лечения летрозолом не наблюдалось учащения остеопороза и переломов /67/. Следовательно, получен ответ на вопрос, что делать с больными после 5 лет приема тамоксифена — давать летрозол.

В многоцентровом рандомизированном исследовании (АТАС), с включением 9366 пациенток в постменопаузе сравнивались три режима: анастрозол — 1 мг в течение 5 лет; тамоксифен — 20 мг в течение 5 лет и комбинация этих препаратов. В опубликованных 4-летних результатах показано преимущество терапии анастрозолом, по сравнению с тамоксифеном в безрецидивной выживаемости (86,9 против 84,5%; HR=0,86; 95%CI 0,76-0,99; p=0,03), особенно у больных с положительными рецепторами в опухоли (HR=0,82; 95%CI 0,70-0,96; p=0,014); времени до прогрессирования (HR = 0,83; 95%CI 0,71-0,96; p=0,015); в меньшей частоте возникновения рака в противоположной молочной железе (отношение рисков 0,62 95%CI 0,38-1,02; p=0,062), особенно у больных с положительными рецепторами в опухоли (отношение рисков 0,56; 95%CI 0,32-0,98; p=0,042). Рак эндометрия (р=0,0007), маточные кровотечения (р<0,001), цереброваскулярные осложнения (p<0,001), тромбоз вен (p<0,001) и приливы (p<0,001) встречались реже у пациенток, получавших анастрозол. Проявления осложнений со стороны костно-мышечной системы (p<0,001) и частота переломов (p<0,001) были менее выражены в группе тамоксифена. В группе комбинации обоих препаратов не получено преимуществ /86/. Таким образом, применениеанастрозола в адъювантном режиме на протяжении 4-х лет имеет преимущество перед тамоксифеном.

Результаты всех проведенных исследований по адъювантному лечению РМЖ регулярно обсуждаются на представительной международной конференции, где после прихода к общему согласию даются рекомендации для практического использования адъювантной терапии. Последняя, восьмая конференция прошла в 2003 г. в Санкт-Галене, где были внесены некоторые изменения в рекомендации /78/. Все больные без метастазов в лимфатические узлы в зависимости от факторов прогноза разделены на группы минимального и среднего риска рецидивирования. Больные с метастазами в лимфатические узлы относятся к группе высокого риска (табл. 10).

Таблица 10

В зависимости от группы риска, т.е. набора факторов прогноза развития рецидива, были даны рекомендации по адъювантному лечению практически каждой конкретной больной. При этом схемы и дозы препаратов в каждой стране могут быть различными (табл. 11).

Таблица 11

Основные принцины адъювантной лекарственной терапии больных местно-распространенным РМЖ

Гормональный статус	Риск
	Минимальный риск (без метастазов в лимфоузлы)	Средний риск (без метастазов в лимфоузлы)	Больные с метастазами в лимфоузлы
Гормонозависимые
Пременопауза	Тамоксифен или ничего	ЛГРГ-аналог (или овариэктомия + тамоксифен (± химиотерапия) или химиотерапия, затем тамоксифен±ЛГРГ-аналог (или овариэктомия) или тамоксифен или ЛГРГ-аналог или овариэктомия)	Химиотерапия, затем тамоксифен (±ЛГРГ-аналог (или овариэктомия) или ДГРГ-аналог (или овариэктомия) + тамоксифен (± химиотерапия)
Постменопауза	Тамоксифен или ничего
Гормононезависимые
Пременопауза	Нет	Химиотерапия	Химиотерапия
Постменопауза	Нет	Химиотерапия	Химиотерапия

На конференции обозначены общие подходы к адъювантной эндокринотерапии:

Ингибиторы ароматазы, несмотря на их преимущество по сравнению с тамоксифеном в достижении безрецидивной и общей выживаемости, у больных в постменопаузе с РЭ+/РП+, могут быть использованы при непереносимости и противопоказаниях к тамоксифену.

Применение тамоксифена и аналогов ЛГРГ у больных в пременопаузном периоде более эффективно, чем применение только аналога ЛГРГ.

У больных с РЭ-/РП- после химиотерапии с последующей терапией аналогом ЛГРГ зарегистрированы более высокие результаты.

Применение химиотерапии с последующим использованием тамоксифена у больных пременопаузного возраста с положительными рецепторами более эффективно, чем только химиотерапия.

В настоящее время общепринятым в адъювантной терапии считается использование тамоксифена внутрь в дозе 20 мг на протяжении 5 лет.

Супрессия функции яичников достигается использованием аналогов ЛГРГ (гозерелина) п/к в дозе 3,6 мг каждые 28 дней на протяжении 2 лет.

Предоперационная системная лекарственная терапия

Цели предоперационной (индукционной) системной терапии у больных операбельным РМЖ:

Достижение полной патоморфологической ремиссии;

Уменьшение объема первичной опухоли;

Уменьшение размеров и числа пораженных лимфатических узлов;

Увеличение доли консервативных хирургических вмешательств;

Элиминация отдаленных метастазов;

Планирование адекватного адъювантного лечения на основании оценки ремиссии in vivo .

В нескольких рандомизированных исследованиях изучено влияние предоперационной и адъювантной химиотерапии в одних и тех же режимах. Самое большое из них, NSABP B−18 /19/, в которое включено 1523 женщины, получивших 4 цикла химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м 2 и циклофосфамид 600 мг/м 2 , каждые 3 нед) до или после хирургического лечения.

Выбор времени проведения химиотерапии не повлиял на 5-летнюю безрецидивную (67,3 и 66,7%) и общую выживаемость (80 и 79,6%) в обеих группах пациенток, хотя предоперационная химиотерапия дала возможность проведения б´ольшему числу больных органосохраняющей операции.

Также была выявлена четкая корреляция между полной патоморфологической ремиссией опухоли (отсутствие опухолевых клеток) и выживаемостью /19/. Использование предоперационной химиотерапии позволило получить 13% полных патоморфологических ремиссий, и только у этих больных было отмечено увеличение 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Второе крупное рандомизированное исследование со схожим дизайном проведено EORTC /22/, в котором были подтверждены результаты исследования NSABP B−18: число органосохраняющих операций после предоперационной химиотерапии возрастает. Выживаемость увеличивается только при полной клинико-морфологической ремиссии.

В госпитале M.D. Anderson после проведения предоперационной химиотерапии по схеме FAC выявлена та же закономерность между патоморфологическим ответом и выживаемостью в случае исчезновения пораженных лимфатических узлов /21/.

Полная патоморфологическая ремиссия стала самым важным критерием в оценке эффективности предоперационной химиотерапии /20; 21; 87/.

При использовании антрациклин-содержащих схем регистрируется достижение 17% полных патоморфологических ремиссий /20-23/.

С увеличением числа курсов химиотерапии и введением в схему терапии таксанов значительно возрастает число полных патоморфологических ремиссий — от 25 до 34% /24-28/

Так, в исследовании NSABP B−27 /25/ было проведено сравнение режимов:

1. 4 цикла AC + последующая операция + 4 курса АС;

2. 4 цикла AC + последующая операция + 4 цикла доцетаксела;

3. 4 цикла АС + 4 курса доцетаксела + операция.

В результате в группе пациенток, получающих AC + доцетаксел, число полных патоморфологических ремиссий было вдвое больше по сравнению с пациентками, получавшими AC (26 по сравнению с 14% соответственно). Необходимо более длительное наблюдение для определения влияния высокого уровня патоморфологических ремиссий на увеличение выживаемости после последовательного использования таксанов в предоперационном режиме.

Рецепторный статус влияет на эффективность системной предоперационной химиотерапии. Пациентки с РЭ- опухолями имеют бóльшую эффективность, чем с РЭ+. При сравнительном анализе данных более чем о 1000 пациентках, получавших предоперационную химиотерапию, полная патоморфологическая ремиссия (pCR) была в 4 раза выше у пациенток с РЭ- опухолями по сравнению с РЭ+ больными /29/.

Следовательно, проведение предоперационной химиотерапии увеличивает процент органосохраняющих операций, что было показано во всех исследованиях. Достижение полной патоморфологической ремиссии способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости. Таким образом, целью предоперационной химиотерапии является достижение полной патоморфологической ремиссии. Достижение этой цели у как можно бóльшего числа больных требует ответов на следующие вопросы:

1. Какое должно быть количество курсов химиотерапии?

2. Необходима ли смена схемы химиотерапии?

3. Когда должна быть произведена смена схемы химиотерапии?

4. Когда должна быть проведена окончательная оценка противоопухолевого эффекта?

5. Каким образом должна проводиться оценка состояния лимфатических узлов?

6. Какие факторы прогноза должны быть использованы для отбора больных?

В настоящее время изучаются возможности использования эндокринной терапии в предоперационном лечении больных в постменопаузе с положительными рецепторами /90/. Максимальный эффект был получен при использовании летрозола в дозе 2,5 мг в течение 3 мес; он равнялся 92%, что позволило всем больным провести органосохраняющее лечение.

Лечение метастатического РМЖ

Цели лечения метастатического РМЖ:

Достижение клинической ремиссии,

Ее удержание в течение максимального периода,

Увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.

Больные с множественными метастазами рака должны быть отнесены к группе больных с хроническим течением заболевания, т.к. болезнь характеризуется периодами прогрессирования заболевания и периодами ремиссии после успешного проведения системной противоопухолевой лекарственной терапии.

В зависимости от вида рецидива РМЖ ставятся и цели, для достижения которых выбираются виды лечения: операция, химиотерапия, эндокринная терапия или их комбинация /85/. В случае рецидива, если:

Локо-региональный рецидив не сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти об излечении;

Локо-региональный рецидив сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти о продлении жизни и крайне редко — об излечении;

Если имеются висцеральные метастазы, то при полной регрессии возможно продление жизни, а при частичной — улучшение ее качества.

Химиотерапия диссеминированного РМЖ показана больным:

С первичной инфильтративно-отечной формой РМЖ;

Висцеральными метастазами;

Большим числом метастатических опухолевых очагов;

Отрицательными РЭ/РП рецепторами;

Отсутствием гиперэкспрессии HER−2/neu ;

Короткими ремиссиями после радикального хирургического лечения или предоперационной терапии;

Отсутствием эффекта от гормональной терапии.

Выбор терапии для каждой пациентки зависит от ряда клинических и лабораторных критериев: рецепторного статуса, гиперэкспрессии HER−2/neu , длительности безрецидивного периода, локализации метастазов и их числа. В зависимости от наличия или отсутствия каждого из этих факторов предложено деление риска дальнейшего развития болезни на высокую и низкую степени. В таблице 12 представлены факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания.

Таблица 12

Факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания

Факторы риска	Низкий	Высокий
Наличие гормональных рецепторов (РЭ и РП) в опухоли	Да	Нет
Гиперэкспрессия HER-2/neu	Нет	Да
Длительность безрецидивного периода	Более 2 лет	Менее 2 лет
Число метастазов	Единичные	Множественные
Локализация метастазов	Кожа, мягкие ткани, кости, лимфатические узлы	Висцеральные
Вовлечение жизненно важных органов	Нет	Да

К неблагоприятным клиническим факторам прогноза относятся:

Потеря веса более чем на 10%;

Общий статус ECOG 2 или 3;

Предшествующая лучевая или химиотерапия;

Высокие показатели щелочной фосфатазы;

Низкие показатели гемоглобина;

Генерализованное метастазирование.

Многолетний опыт использования химиотерапии в таких ситуациях показал, что полихимиотерапия эффективнее применения монорежимов.

В опубликованном обзоре /34/ по материалам 15 клинических исследований, в которые было включено 2442 пациентки, при сопоставлении объективного эффекта моно- и полихимиотерапии, он составил соответственно 34 и 48%. Также при использовании химиотерапии отмечено уменьшение риска смерти на 18%.

Сопоставление эффектов одного алкилирующего препарата и схемы CMF показало увеличение на 30% эффективности лечения при использовании комбинации препаратов.

При сравнении результатов лечения с использованием антрациклина в монорежиме и комбинаций антрациклинов с другими препаратами эффект полихимиотерапии увеличивается на 12%.

Комбинация CAF показала лучшую эффективность (43-82%) в сравнении с CMF (30-62%), а также увеличение времени до прогрессирования и продолжительности жизни /35/.

Значительно расширились возможности химиотерапии диссеминированного РМЖ с введением в практику таксанов. В исследовании по сравнению схемы FAC с комбинацией доксорубицин + паклитаксел /94/ частота ответа на терапию комбинацией с таксаном была значительно выше, чем в группе FAC (68% по сравнению c 55%, р=0,032), безрецидивная выживаемость (8,3 мес по сравнению с 6,2 мес, р=0,034) и медиана общей выживаемости (22,7 мес и 18,3 мес, р=0,02) была также дольше.

В другом исследовании сравнивалась схема АС с комбинацией доксорубицин + доцетаксел /36/. Полученные результаты показали, что включение в схему доцетаксела позволяет получить бóльшее число регистрируемых эффектов (60 против 47%, р=0,012) и увеличить время до прогрессирования (1-летняя безрецидивная выживаемость 28 и 19% соответственно).

В последние годы в практику лечения диссеминированного РМЖ вошли капецитабин и гемцитабин. В третьей линии химиотерапии, при использовании в монорежиме, они оказались эффективны после терапии антрациклинами и таксанами более чем в 20% случаев. В комбинации с антрациклинами и таксанами и винорелбином эффективность этих препаратов значительно увеличивается.

Если у больной прогрессирование наступило менее чем через год после терапии антрациклинами, использование схем с антрациклинами нецелесообразно. В таких случаях речь может идти о таксанах, винорелбине, капецитабине и других препаратах, которые показали высокую эффективность неантрациклиновых комбинаций. После терапии антрациклинами, комбинация капецитабина с доцетакселом увеличивает медиану выживаемости больных до 14,5 мес при эффекте, равном 42%, а с паклитакселом — при эффекте от 51 до 62% — медиана выживаемости составила 16,5-29,9 мес /95/.

В настоящее время имеет место стратегия интенсификации дозового режима таксанов.

Еженедельное введение таксанов обеспечивает доставку в клетки опухоли бóльшего количества препарата за единицу времени и, в свою очередь, способствует гибели бóльшего количества клеток и уменьшает время для возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействует на апоптоз опухолевых клеток.

В ряде работ была изучена эффективность еженедельного применения таксанов. При использовании паклитаксела в дозе 80 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии до наступления прогрессирования или токсичности приводит к 25% объективного эффекта во второй линии терапии, а в первой — к 33%. При этом имеет место умеренная токсичность и значительное уменьшение алопеции /37/.

Использование доцетаксела 40 мг/м 2 в еженедельном режиме (6 нед) в виде одночасовой инфузии позволяет получить 41% общего эффекта, при этом нейтропения III степени отмечена у 28% больных /38/. В настоящее время этот режим продолжает изучаться в комбинации с другими препаратами.

Еще одно направление, которое в настоящее время изучается и частично используется практической онкологией — терапия диссеминированного РМЖ моноклональными антителами, в частности трастузумабом (Герцептином).

В развитии лекарственной резистентности важнейшую роль играет ген HER−2/neu , кодирующий трансмембранную тирозинкиназу, тем самым влияя на рецепторы факторов роста. Чаще всего это имеет место у пациенток с низкодифференцированными опухолями, отрицательным рецепторным статусом и пораженными аксиллярными лимфатическими узлами. Именно у них наблюдаются короткий безрецидивный период и небольшая общая выживаемость. Избыточная экспрессия HER−2/neu наблюдается у 25-30% больных РМЖ.

Частота ответа на лечение трастузумабом среди HER−2/neu положительных (3+) пациенток, не получавших химиотерапию по поводу распространенного РМЖ, составила 30-40% и 15-20% — у ранее леченных больных /39; 40; 41/.

На ASCO (1998) представлены результаты лечения трастузумабом 222 ранее многократно леченных больных, у которых эффект составил 16% при средней продолжительности ремиссии 9 мес /42/.

В дальнейшем трастузумаб изучался в комбинациях с различными противоопухолевыми препаратами. В таблице 13 представлен дизайн проводимых в настоящее время исследований по изучению эффективности химиотерапии трастузумабом у женщин с гиперэкспрессией HER−2/neu .

Таблица 13

Эффективность комбинаций трастузумаб/химиотерапия

Химиотерапевтический агент	Эффективность, %
Паклитаксел (каждые 3 нед) (Gelmon K. et al., 2001)	38-53
Паклитаксел (еженедельно) (Seidman A.D. et al., 2001)	69-81
Доцетаксел (еженедельно или каждые 3 нед) (Esteva F.J. et al., 2001)	60-65
Винорелбин (Burstein H.J. et al., 2001)	75
Цисплатин (Pegram M.D. et al., 1998)	25
Доцетаксел в комбинации с платиной (Nabholtz J.M. et al., 2000)	50-76

В рандомизированных исследованиях сравнили использование только химиотерапии и химиотерапии с трастузумабом у пациентов с гиперэкспрессией HER−2/neu /49/. Пациентки получали химиотерапию АС или паклитаксел, в зависимости от адъювантной терапии или ту же химиотерапию с трастузумабом. При использовании комбинации трастузумаба и химиотерапии увеличиваются частота ответа, время до прогрессирования и общая выживаемость. При сочетании АС и трастузумаба у 19% пациенток отмечено развитие кардиальных осложнений 3-4 степени. Поэтому при назначении трастузумаба необходимо контролировать фракцию выброса левого желудочка.

Очень интересные данные получены в исследовании M77001, где четко показано, что раннее начало использования трастузумаба в первой линии лекарственной терапии одновременно с доцетакселом достоверно увеличивает медиану выживаемости (24,1 мес) и общий эффект (61%), по сравнению с одним доцетакселом — (10,8 мес и 36% соответственно), в то время как во второй линии медиана выживаемости больных составляет только 16,4 мес /91/.

Обычно трастузумаб вводится еженедельно, однако, учитывая данные фармакокинетики, настоящие рекомендации поддерживают использование его каждые 3 нед, что, естественно, более удобно для практики /50/.

Эндокринная терапия диссеминированного РМЖ

Научное обоснование методов эндокринной терапии основано на знании факторов, влияющих на рост и развитие клеток молочной железы. В частности к таковым относятся эстрогены и прогестероны. Поэтому основной задачей эндокринной терапии является прерывание гормонального влияния на опухолевые клетки, приводящее к задержке и подавлению их роста. Какая-то часть клеток сохраняет протеины эстрогенных и прогестероновых рецепторов и, соответственно, их рост и развитие зависят от гормонального влияния /51/. Такие опухоли относятся к гормонозависимым. Опухоли, не имеющие рецепторов, меньше зависят от гормонального воздействия. Благодаря этому открытию мы можем индивидуализировать подход к эндокринной терапии каждой конкретной больной.

Количество РЭ/РП рецепторов зависит от возраста больной и степени дифференцировки опухолевых клеток, что помогает врачу ориентироваться в лечении, когда рецепторы гормонов неизвестны. У больных старше 70 лет рецепторы эстрогенов имеют место у 73%, а прогестинов — у 97% женщин, в то время как у 20-40-летних рецепторы регистрируются в 23 и 38,5% случаях соответственно /52/. При низкой степени дифференцировки опухолевых клеток РЭ зарегистрированы в 29,4%, а РП — в 11,8% случаев.

При использовании гормональной терапии в лечении метастатического РМЖ прослеживаются те же закономерности, что и при адъювантном лечении.

У женщин в пременопаузе выключение функции яичников может быть осуществлено хирургической овариэктомией, лучевой или лекарственной терапией. Последняя в силу обратимости действия предпочтительна у молодых женщин, желающих сохранить фертильность.

Метаанализ 4 исследований эффективности гормонотерапии у больных в пременопаузе показал, что комбинация аналога ЛГРГ и тамоксифена превосходит как по эффективности монотерапию аналогом ЛГРГ (39 и 30%), так и по времени до прогрессирования — 8,7 и 5,4 мес соответственно (разница достоверна).

Последовательность эндокринной терапии у больных в репродуктивном возрасте с положительными или неизвестными РЭ/РП выглядит следующим образом:

первая линия — выключение функции яичников (хирургическое, лекарственное, лучевое) + тамоксифен.

вторая линия — ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан)

третья линия — прогестины (медроксипрогестерон, мегестрол)

В сравнительном исследовании тамоксифена с анастрозолом показано преимущество последнего — по безрецидивной выживаемости у больных с положительными рецепторами в постменопаузе, а также с меньшей частотой тромбоэмболии и маточных кровотечений. Так, в двух крупных рандомизированных исследованиях (Североамериканское 0030 и Европейское 0027), по сравнению анастрозола 1 мг в день с тамоксифеном 20 мг в день у больных с распространенным РМЖ, чувствительных к эндокринной терапии, было показано увеличение медианы времени до прогрессирования в группе, получающей анастрозол (11,1 мес), по сравнению с группой тамоксифена (5,6 мес). Частота объективного эффекта также была достоверно выше в группе анастрозола (59,1 против 45,6%).

Второе подобное исследование по сравнению анастрозола 1 мг в день и тамоксифена 40 мг в день с включением 238 больных, проведенное в Испании, подтвердило преимущество анастрозола в эффективности (36 и 27%), и общей выживаемости (медиана 17,4 и 16,0 мес соответственно) по сравнению с тамоксифеном. Кроме того, анастрозол продемонстрировал хорошую переносимость с меньшей частотой тромбоэмболий и маточных кровотечений относительно тамоксифена. Следовательно, анастрозол может быть альтернативой тамоксифену в первой линии терапии у постменопаузных больных диссеминированным РМЖ. В настоящее время ингибиторы ароматазы все чаще используются в первой линии терапии распространенного РМЖ.

Другой ингибитор ароматазы — летрозол — широко используется для лечения РМЖ в дозе 2,5 мг и демонстрирует эффект от 19 до 23%. Проведено сравнение анастрозола и летрозола во второй линии терапии распространенного РМЖ, с включением 713 больных в постменопаузе. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах составила 5,7 мес. Единственное различие между группами заключалось в бóльшей частоте эффекта при использовании летрозола — 19,2%, по сравнению с анастрозолом — 12,3% (р=0,014) /53/.

Опубликованы материалы по изучению селективного антагониста эстрогенов фазлодекса в дозе 250 мг в/м, 1 раз в месяц, у женщин с распространенным РМЖ в постменопаузе и положительными рецепторами. Препарат продемонтрировал эффективность, равную тамоксифену, а также способность преодолевать резистентность к тамоксифену. По клинической эффективности (43,5%) фазлодекс, по крайней мере, не уступает ингибиторам ароматазы, в частности анастрозолу (40,9%), и может быть применен во второй линии эндокринотерапии /68/.

Стероидным инактиватором ароматазы III поколения является экземестан, показавший во второй линии эндокринной терапии эффект от 23,4 до 28% больных, а с учетом стабилизации больше 24 нед — у 47% /92; 93/.

Одновременное использование комбинации эндокринного лечения и химиотерапии не рекомендуется, поскольку, как показали результаты исследований, одновременное использование обоих методов не приводит к увеличению выживаемости.

Более чем 50-летний опыт применения противоопухолевой лекарственной терапии метастатического РМЖ показал, что при планировании лечения необходимо учитывать следующие положения:

Пациентки, получавшие адъювантную химиотерапию, могут иметь меньший процент эффективного лечения /57; 58/.

Первая линия химиотерапия всегда более эффективна, чем вторая и последующие линии терапии.

Последовательное использование химиотерапии и эндокринного лечения целесообразнее, чем их одновременное использование /59/.

Увеличение разовой дозы антрациклинов или таксанов не приводит к достоверным различиям в общей выживаемости по сравнению со стандартной дозой /60; 61/.

Пациентки с объективным эффектом имеют лучшую выживаемость по сравнению с не ответившими на лечение /62/.

Объективный эффект часто сопровождается симптоматическим, что улучшает качество жизни больных /63/.

Использование трастузумаба с химиотерапией у женщин с HER−2/new(+++) метастатическим РМЖ увеличивает выживаемость по сравнению с одной химиотерапией /64/.

Эффект химиотерапии снижается при таких неблагоприятных прогностических факторах, как: плохое общее состояние, множественные висцеральные метастазы, короткий безрецидивный период, неэффективная предшествующая терапия.

Длительная терапия у больных, ответивших на лечение, связана с увеличением времени до прогрессирования, но не общей выживаемости /65/.

В настоящее время проводятся исследования по изучению ингибиторов ангиогенеза, препаратов, влияющих на дифференцировку клеток, моноклональных антител, дендритных клеток, прогнозирующих маркеров и т.д.

Достижения современной молекулярной биологии позволяют надеяться на получение препаратов направленного действия, что будет способствовать увеличению противоопухолевого эффекта и комфортности проводимой терапии.

Литература

1. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 930.

2. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 931.

3. Bonadonna G. et al. ...New Engl. J. Med.- 1976.- 294.- 405.

4. Bonadonna G. et al. ...New Engl. Med.- 1995.- 332.- 901-906.

5. Hutchins L. et al. ...Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 1a.- Abstr. 2.

6. Levine M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2651.

7. International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients//J. Clin. Oncol.- 199.- 14.- 1885.

8. EBCTCG//Lancet.- 2000.- 355.- 1757-1770.

9. Curtis R. et al. ...New Engl. Med.- l992.- 326.- 1745-1751.

10. Diamandidou E. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 2722-2730.

11. Tallman M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1995.- 13.- 1557-1563.

12. Paik S. et al. ...J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1361-1370.

13. Thor A. et al. ...J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1346-1360.

14. Ravdin P. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 1998.- 17.- 97a.- Abstr. 374.

15. Henderson I. et al. ...Proc. ASCO.- 1998.- 17.- A390.

16. Citron M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 1431-1439.

17. Slamon D. et al. ...New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783-792.

18. Goldhirsch et al. ...J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 17.

19. Fisher B. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2672-2685.

20. Feldman L. et al. ...Cancer Res.- 1986.- 46.- 2578-2581.

21. Kuerer H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 460-469.

22. Van der Hage J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 4224-4237.

23. Fisher B. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1997.- 15.- 2483-2493.

24. Green M. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 35a.- Abstr. 135.

25. NSABP. The effect of primary tumor response of adding sequential taxotere to adriamycin and cyclophosphamide ...Breast Cancer Res. Treat.−2001.- 69.- 210.- Abstr. 5.

26. Smith et al. ...Journal of Clinical Oncology.- 2002.- 20.- 1456-1466.

27. Gianni L. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 132.

28. Untch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 133.

29. Buzdar A. Симпозиум по раку молочной железы. Сан-Антонио, 2004.

30. Mamounas E.P. et al. ...Surg. Clin. North America.- 2003.- 83.- 931-942.

31. Buchholz T. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 17-23.

32. Buchholz T. et al. ...Cancer J.- 2001.- 7.- 413-420.

33. Kuerer H. et al. ...Am. J. Surg.- 2001.- 182.- 601-608.

34. Fassati et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 18.- 3439.

35. Trudeau M. et al. ...Anti-cancer drugs.- 1996.- 7 (suppl 2).- 9-12.

36. Nabholtz J. et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 127.

37. Perez et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- Abstr. 480.

38. Burstein H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 1212-1219.

39. Baselga J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 737-744.

40. Vogel C. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 719-726.

41. Cobleigh M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 2639-2648.

42. Cobleigh et al. ...Proc. ASCO.- 1998.

43. Gelmon K. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

44. Seidman A. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2587-2595.

45. Esteva F. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 68b.- Abstr. 2019.

46. Burstein H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2722-2730.

47. Pegram M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2659-2671.

48. Nabholtz J. et al. ...Breast Cancer Research Treatment.- 2000.- 64.- Abstr. 327.

49. Slamon D. et al. ... New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783-792.

50. Gelmon K. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

51. Mc Guire W. ...Cancer Res.- 1978.- 38.- 4288-4291.

52. Летягин В. П. Рак молочной железы. М., 1996.

53. Buzdar A. ...Proc. ASCO.- 2000.

54. Hortobagyi G. ... New Engl. J. Med.- 1998.- 339.- 974-984.

55. Olin J.et al. ...Oncology.- 2000.- 14.- 629-641.

56. Burstein H. et al. ...Semin Oncol.- 2001.- 28.- 344-358.

57. Falkson G. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1991.- 9.- 2153-2161.

58. Rubens R.D. et al. ...Eur. J. Cancer.- 1994.- 30A.- 106-111.

59. Nabholtz J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 1858-1867.

60. Winer E. et al. ...Proc. ASCO.−1998.- 17.- 101.- Abstr. 3881.

61. Bastit P. et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 128a.- Abstr. 487.

62. Greenberg P. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 2197-2205.

63. Geels P. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2395-2406.

64. Fossati R. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 3439-3460.

65. Muss H.B. et al. ...N. Engl. J. Med.- 1991.- 325.- 1342-1348.

66. Castiglione-Gertsch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

67. Gross P. et al. ... New Engl. J. Med.- 2003.- 349 (19).

68. Bross P. et al. ...Cancer Res.- 2003.- 9.- 4309-4317.

69. EBCTCG//Lancet.- 1996.- 348.- 1189-1196.

70. Jonat W. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628-4635.

71. Boccardo F. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2718-2727.

72. Castiglione-Gertsch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

73. Baum M. et al. ...Breast.- 2001.- 10 (Suppl. 1).- S. 32-33.- Abstr. P64.

74. Davidson N.E. et al. ...Breast.- 1999.- 8.- 232-233.- Abstr. 069.

75. Jakesz R. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4621-4627.

76. Bianco AR. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 104.

77. Namer M. et al. ...Ann. Oncol.- 2002.- 13.- Suppl. 5.- 38.- Abstr. 135P and poster.

78. Jonat W. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628-4635.

79. Roche H.H. et al. ...Proc. ASCO.- 2000.- 19.- 72a.- Abstr. 279.

80. Celio L. et al. ...Tumori.- 2000.- 86.- 191-194.

81. Baum M. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 103.

82. Gross P. et al. ... New Engl. J. Med.- 2003.- 349.

83. Breast Cancer/Disease management guide/Physicians` desk reference.- 2002.

84. Летягин и др. Опухоли молочной железы. М., 2000.

85. Моисеенко В.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.- СПб., 1997.

86. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer//Cancer.- 2003.- 96.- P. 1802-1810.

87. Летягин и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

88. Семиглазов и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

89. Miller et al. ...European Journal of cancer.- 2001.- 37.

90. Extra J. et al. ...ECCO.- 2003.

91. Kvinnsland S et al. ...European Journal of cancer.- 2000.- 36(8).- 976-982.

92. Jones S et al. ...San Antonio Breast Cancer Conference, 1998.

93. Pluzzanska et al. ...European Journal of cancer.- 1999.- 35.- Suppl. 4.- 314a.

95. Gradishar W. et al. ...European Journal of cancer.- 1 (suppl 15).- Abstr. 463.