Фторхинолоны антибиотики. Группа фторхинолонов

Представляют собой синтетические противомикробные средства, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещённый или замещённый пиперазиновый цикл, а в положении 6 - атом фтора.

Эти препараты были созданы в ходе изучения производных хинолона (см. Налидиксовая кислота). Оказалось, что добавление в хинолоновую структуру атома фтора существенно усиливает антибактериальный эффект препарата. На сегодняшний день фторхинолоны являются одними из самых активных химиотерапевтических средств, по силе действия не уступая самым мощным антибиотикам.

Наиболее целесообразно назначать препараты этой группы при таких тяжёлых инфекциях как сепсис, перитонит , менингит , остеомиелит, туберкулёз и др. Фторхинолоны показаны также при инфекциях мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, кожи и мягких тканей, костей и суставов.

Классификация фторхинолонов

Существует несколько классификаций фторхинолонов. Согласно одной из них все фторхинолоны разделяют по количеству атомов фтора:

Cодержащие 1 атом фтора: ⁎ ципрофлоксацин (ципробай, ципролет); ⁎ пефлоксацин (абактал, пелокс); ⁎ офлоксацин (таривид, заноцид); ⁎ норфлоксацин (номицин, нолицин); ⁎ ломефлоксацин (максаквин, ксенаквин). Cодержащие 2 атома фтора: ⁎ левофлоксацин (таваник); ⁎ спарфлоксацин (спарфло). Cодержащие 3 атома фтора: ⁎ моксифлоксацин (авелокс); ⁎ гатифлоксацин; ⁎ гемифлоксацин; ⁎ надифлоксацин.

Согласно другой классификации (по Quintilliani R. и соавт., 1999) фторхинолоны разделяют по поколениям:

• Фторхинолоны I поколения (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота).
• Фторхинолоны II поколения (ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин).
• Фторхинолоны III поколения (левофлоксацин, спарфлоксацин).
• Фторхинолоны IV поколения (моксифлоксацин).

Механизм противомикробного действия фторхинолонов

Среди известных синтетических противомикробных средств фторхинолоны обладают самым широким спектром действия и значительной антибактериальной активностью. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулёза и могут применяться в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулёзе (см. Лекарственная устойчивость при туберкулёзе).

К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны действуют на внеклеточно и внутриклеточно локализованные микроорганизмы. Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.

В основе противомикробного действия фторхинолонов лежит блокада двух жизненно важных ферментов бактериальнй клетки: ДНК-гиразы (тоиоизомераза II типа) и топоизомеразы IV типа. Для понимания биологической роли этих ферментов необходимо вспомнить, что ДНК прокариотов представляет собой двухцепочечную кольцевую замкнутую структуру, свободно расположенную в цитоплазме клетки. Две нити молекулы ДНК ковалентно связаны между собой посредством водородных связей и плотно упакованы в виде спиральной структуры. При определённых условиях нити ДНК могут раскручиваться и разъединяться. Причины этого явления могут быть как физиологическими, так и патологическими: синтез молекулы РНК на матрице ДНК, повреждающие экзогенные факторы, радиация, мутации и др. Сохранение и восстановлении структуры ДНК осуществляют топоизомеразы. При этом топоизомераза IV типа восстанавливает ковалентное замыкание нитей ДНК и устраняет дефекты в молекуле. ДНК-гираза - это фермент, который также относится к классу топоизомераз и обеспечивает суперспирализацию, сохраняя плотно упакованную спиралевидную структуру ДНК.

Для примера: диаметр клетки кишечной палочки составляет 1 нм, при этом длина её ДНК в развернутом виде равна 1000 нм. Естественно, что в клетке она очень плотно сворачивается. Таким образом, ДНК-гираза и топоизомераза IV типа обеспечивают процессы, необходимые для нормального функционирования бактериальной клетки и поддержания стабильности ее клеточных структур. Нарушение функционирования этих ферментных систем приводит к раскручиванию молекулы ДНК, которая приобретает творожистый вид. Клетка в таких условиях существовать не может, активируется апоптоз, и она гибнет.

Побочные эффекты фторхинолонов

Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа. Однако, учитывая близкое структурное и функциональное родство ферментных систем клеток прокариотов и эукариотов, фторхинолоны зачастую утрачивают свою избирательность действия и повреждают клетки макроорганизма, вызывая многочисленные побочные эффекты. К последним относятся: фототоксичность, нарушение развития хрящевой ткани, хромота, ингибирование метаболизма теофиллина и повышение его концентрации в крови.

Ввиду указанной выше артротоксичности фторхинолоны противопоказаны беременным и детям, так как могут вызывать нарушение формирования скелета у детей. Их следует с осторожностью комбинировать с другими лекарственными средствами, так как фторхинолоны являются ингибиторами цитохрома Р₄₅₀.

Кроме того, эти препараты могут вызывать изменение картины крови, диспепсические и аллергические реакции, неврологические расстройства. В связи с чем применение фторхинолонов ограничено.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.

В последние годы все чаще для лечения различных инфекций применяются синтетические Связано это с тем, что многие микроорганизмы вырабатывают устойчивость к происхождения. Кроме того, инфекционные заболевания протекают все тяжелее, и не всегда сразу можно определить возбудителя. Поэтому возрастает потребность в антибактериальных препаратах широкого спектра действия, к которым были бы чувствительны большинство микроорганизмов. Одной из групп самых эффективных лекарств с такими свойствами являются фторхинолоны. Препараты эти получаются синтетическим путем и широко известны с 80-х годов 20 века. Клинические результаты применения этих средств доказали, что они более эффективны, чем большинство известных антибиотиков.

Что такое группа фторхинолонов

Антибиотики - препараты, которые обладают антимикробной активностью и чаще всего имеют природное происхождение. Формально фторхинолоны к антибиотикам не относятся. Это лекарства синтетического происхождения, полученные из хинолонов путем добавления атомов фтора. В зависимости от их количества обладают разной эффективностью и периодом выведения.

Попадая в организм, препараты группы фторхинолонов распределяются по всем тканям, попадая в жидкости, кости, проникая через плаценту и а также в клетки бактерий. Они обладают способностью подавлять работу главного фермента микроорганизмов, без которого прекращается синтез ДНК. Это уникальное действие приводит к гибели бактерий.

Так как эти лекарства быстро распределяются по организму, они оказываются более эффективными, чем большинство других антибиотиков.

Против каких микроорганизмов активны фторхинолоны

Это препараты широкого спектра действия. Считается, что они эффективны против большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, микоплазм, хламидий, микобактерий туберкулеза, некоторых простейших. Они уничтожают кишечную, синегнойную и гемофильную палочку, пневмококки, сальмонеллы, шигеллы, листерии, менингококки и другие. Чувствительны к ним также внутриклеточные микроорганизмы, с которыми сложно справиться другими препаратами.

Нечувствительны к этим лекарствами только разные грибки и вирусы, а также возбудители сифилиса.

Преимущество использования этих препаратов

Многие тяжелые и смешанные инфекции могут вылечить только фторхинолоны. Препараты, употребляемые для этого раньше, сейчас все чаще становятся неэффективными. А фторхинолоны по сравнению с ними легче переносятся пациентами, быстро всасываются, и микроорганизмы еще не могут выработать к ним устойчивость. Кроме того, лекарства этой группы имеют и другие преимущества:

Какое действие оказывают фторхинолоны

Антибиотики - препараты, которые вызывают множество побочных эффектов. А сейчас еще многие микроорганизмы стали нечувствительны к таким средствам. Поэтому фторхинолоны стали прекрасной альтернативой антибиотикам в лечении инфекционных заболеваний. Они обладают уникальным свойством останавливать воспроизведение клеток бактерий, что приводит к их окончательной гибели. Этим можно объяснить высокую эффективность препаратов группы фторхинолонов. К особенностям их действия относится также высокая биодоступность. Они за 2-3 часа проникают во все ткани, органы и жидкости человеческого организма. Выводятся эти препараты в основном с мочой. И намного реже, чем антибиотики, вызывают побочные действия.

Показания к применению

Антибактериальные препараты группы фторхинолонов широко применяются при внутрибольничных инфекциях, тяжелых инфекционных заболеваниях дыхательных путей и мочеполовой системы. Даже такие серьезные инфекции, как сибирская язва, сальмонеллез, легко поддаются лечению. Ими можно заменить большинство антибиотиков. Эффективны фторхинолоны для лечения таких заболеваний:

• хламидоза;
• гонореи;
• инфекционного простатита;
• цистита;
• пиелонефрита;
• брюшного тифа;
• дизентерии;
• сальмонеллеза;
• пневмонии или хронического бронхита;
• туберкулеза.

Инструкция по применению этих препаратов

Фторхинолоны чаще всего выпускаются в виде таблеток для приема внутрь. Но есть раствор для внутримышечного введения, а также капли в глаза и в уши. Чтобы получить нужный терапевтический эффект, необходимо соблюдать все рекомендации врача по дозировке и особенностям приема препаратов. Таблетки обязательно нужно запивать водой. Важно выдерживать необходимый интервал между приемом двух доз. Если получилось так, что один раз прием препарата пропущен, нужно принять лекарство как можно скорее, но не одновременно со следующей дозой.

При приеме препаратов группы фторхинолонов необходимо соблюдать рекомендации врача насчет сочетаемости их с другими лекарствами, ведь некоторые из них могут как снижать антибактериальный эффект, так и повышать возможность развития побочных действий. Не рекомендуется во время лечения длительное время находиться под прямыми солнечными лучами.

Особые указания к приему

Сейчас наиболее безопасными бактерицидными средствами считаются фторхинолоны. Препараты эти назначаются многим категориям пациентов, которым противопоказаны другие антибиотики. Но все же определенные ограничения к их применению есть. Запрещены фторхинолоны в таких случаях:

• детям до 3 лет, а для некоторых препаратов нового поколения - до 2 лет, но в детском и подростковом возрасте они применяются только в крайних случаях;
• во время беременности и кормления грудью ребенка;
• при атеросклерозе сосудов головного мозга;
• при индивидуальной непереносимости компонентов препаратов.

При назначении фторхинолонов совместно с антицидными средствами их эффективность снижается, поэтому нужен перерыв в несколько часов между ними. Если же употреблять эти средства вместе с метилксантинами или препаратами железа, то повышается токсический эффект хинолонов.

Возможные побочные действия

Из всех легче всего переносятся фторхинолоны. Препараты эти могут изредка вызывать только такие побочные действия:

• боли в животе, изжогу, расстройства кишечника;
• головные боли, головокружение;
• нарушения сна;
• судороги, дрожь в мышцах;
• снижение зрения или слуха;
• тахикардию;
• нарушение функций печени или почек;
• грибковые заболевания кожи и слизистых;
• повышенную чувствительность к ультрафиолетовому облучению.

Классификация фторхинолонов

Сейчас существует четыре поколения препаратов этой группы.

Их начали синтезировать в 60-е годы, но известность они получили только в конце века. Выделяют 4 группы фторхинолонов в зависимости от времени появления и эффективности.

• Первое поколение - это средства с низкой эффективностью против К этим фторхинолонам относятся препараты, содержащие оксолиновую или налидиксовую кислоты.
• Препараты второго поколения активны против бактерий, нечувствительных к пенициллинам. Они действуют также на атипичные микроорганизмы. Часто при тяжелых инфекциях дыхательных путей и пищеварительного тракта применяются эти фторхинолоны. Препараты к этой группе относятся такие: «Ципрофлоксацин», «Офлоксацин», «Ломефлоксацин» и другие.
• Фторхинолоны 3 поколения еще называют респираторными, так как они особенно эффективны против инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Это «Спарфлоксацин» и «Левофлоксацин».
• 4 поколение лекарств этой группы появилось недавно. Они активны против анаэробных инфекций. Пока распространен всего один препарат - «Моксифлоксацин».

Препараты 1 и 2 поколения фторхинолонов

Первые упоминания о препаратах этой группы можно встретить в 60-х годах 20 века. Сначала применялись против инфекций половых путей и кишечника такие фторхинолоны. Препараты, список которых известен сейчас только врачам, так как они уже почти не употребляются, обладали низкой эффективностью. Это лекарства на основе налидиксовой кислоты: «Неграм», «Невиграмон». Эти препараты первого поколения назывались хинолонами. Они вызывали много побочных действий, и многие бактерии были к ним нечувствительны.

Но исследования этих препаратов продолжились, и через 20 лет появились фторхинолоны 2 поколения. Они получили свои названия за счет введения в молекулу хинолона атомов фтора. Это повысило эффективность препаратов и уменьшило количество побочных эффектов. Ко второму поколению фторхинолонов относятся:

Препараты 3 и 4 поколения

Исследования этих препаратов продолжились. И сейчас наиболее эффективными считаются современные фторхинолоны. Перечень препаратов 3 и 4 поколения еще не сильно большой, так как не все еще прошли клинические испытания и допущены к применению. Они обладают высокой эффективностью и способностью быстро проникать во все органы и ткани. Поэтому эти препараты применяются при тяжелых инфекциях дыхательных путей, мочеполовой системы, пищеварительного тракта, кожи и суставов. К ним относятся «Левофлоксацин», известный еще как «Таваник». Он эффективен даже для лечения сибирской язвы. К препаратам четвертого поколения фторхинолонов относится «Моксифлоксацин» (или «Авелокс»), который активен против анаэробных бактерий. Эти новые средства лишены большинтва недостатков остальных препаратов, легче переносятся пациентами и более эффективны.

Фторхинолоны - это одни из самых эффективных средств для лечения тяжелых инфекционных заболеваний. Но применять их можно только после назначения врача.

Фармакология подразделяется на несколько отделов. Большое значение в этой промышленности имеют противомикробные средства, одними из которых являются фторхинолоны. Данные препараты используются как антибактериальные средства, так как их действие аналогично этой группе лекарств (они также имеют одинаковые показания к применению), но структура и происхождение другие.

Если антибиотические препараты создаются на основе натуральных, природных компонентов или являются синтетическими аналогами этих веществ, то фторхинолоны – это синтезированный, искусственный продукт.

Данная группа продуктов не имеет четкой, общепринятой классификации. Но фторхинолоны разделяют по поколениям, а также по числу атомов фтора, присутствующих в каждой молекуле вещества:

• монофторхинолоны (одна молекула);
• дифторхинолоны (две молекулы);
• трифторхинолоны (три молекулы).

ВАЖНО!!! Впервые данные вещества были получены в 1962 году. Производство их развивалось, и сегодня существует четыре поколения фторхинолонов.

Хинолоны и фторхинолоны разделяют на респираторные фторхинолоны (применяются против бактерий группы кокков) и фторированные, то есть содержащие молекулу фтора. Но наиболее часто встречающаяся классификация – это разделение по поколениям.

Первый вид включает такие препараты, как пефлоксацин и офлоксацин. Группа фторхинолонов второго поколения – это ломефлоксацин, ципрофлоксацин и норфлоксацин, третьего – левофлоксцин и спарфлоксацин.

Наиболее широко представлены фторхинолоны 4 поколения, в перечень которых входят:

• моксифлоксацин;
• гемифлоксацин;
• гатифлоксацин;
• ситафлоксацин;
• тровафлоксацин;
• делафлоксацин.

ВАЖНО!!! С появлением второго поколения фторхинолонов клиническое значение потеряли препараты, содержащие респираторные фторхинолоны: оксолиновая и пептимидовая кислота.

На сегодняшний день фторхинолоны стали применяться чаще, чем антибиотики, что обусловлено меньшем количеством противопоказаний к их назначению, а также реже наблюдающимися побочными эффектами. Развитию этого класса противомикробных веществ в фармацевтике уделяется повышенное внимание, поскольку они имеют большое значение для борьбы с системными инфекционными недугами.

Хинолоны первого поколения

Хинолоны – это первый класс веществ, не содержащих молекулу фтора. Препараты этой группы содержат налидиксовый хинолон, применение которого показано при грамотрицательных бактериях (сальмонелла, шигелла, клебсиелла, синегнойная палочка), при кокковых инфекциях и анаэробно устойчивых заболеваниях.

Хотя клинический эффект от этих лекарств очень велик, они не очень хорошо переносятся организмом, особенно если их применение проводилось до приема пищи. Так, у пациентов часто наблюдались тяжелые реакции пищеварительной системы: тошнота, рвота, нарушения работы кишечника.

В очень редких случаях фиксировалось снижение уровня гемоглобина (анемия) или дефицит других составляющих кровеносного русла (цитопения). Чаще больные сталкивались с перевозбуждением нервной системы, а именно – судорогами и холестазом – застоем желчи.

Препараты данной группы запрещено использовать одновременно с нитрофуранами (антибиотическими средствами), так как эффект от лечения хинолонами сильно уменьшается. Эти лекарства обычно назначают для борьбы с инфекциями мочеполовой системы в педиатрии, основные показания:

• цистит;
• профилактика хронического воспаления почек;
• шигеллез.

ВАЖНО!!! Для взрослых такие препараты малоэффективны, поэтому для борьбы с теми же заболеваниями применяют фторхинолоны.

К противопоказаниям относят пиелонефрит в острой форме и почечную недостаточность.

Фторхинолоны: второе поколение хинолонов

Этот класс веществ включает лекарства, в которых учтены недостатки предыдущего поколения хинолонов. Каждое средство второго поколения обладает более широким спектром действия, то есть позволяет бороться с большим количеством бактерий и вирусов.

Так, список представителей патогенной микрофлоры дополняется стафилококками, грамотрицательными кокками, грамположительными палочками. Также некоторые средства этой группы могут относиться к противотуберкулезным лекарствам, а другие успешно использоваться против внутриклеточных микроорганизмов.

Лекарства второго поколения отлично переносятся организмом независимо от того, в какое время суток они были приняты: их концентрация в кровеносном русле одинакова при инъекционном введении и оральном применении.

Молекулы фторхинолонов обладают повышенной проницаемостью в ткани жизненно важных органов, для лечения которых они предназначены. Главным их преимуществом является длительность действия – от 12 до 24 часов.

При применении средств второго поколения хинолонов нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы наблюдаются значительно реже: почечная недостаточность не является противопоказанием к их назначению.

Недостатками этого класса веществ считается низкая чувствительность к фторхинолонам большого числа стрептококков, а также отсутствие эффекта при борьбе со спиротехами, листериями и анаэробами.

К побочным эффектам при применении относят:

1. Замедление формирования клеток суставной ткани, поэтому эти лекарства не назначаются женщинам при беременности. Решение о назначении фторхинолонов второго поколения детям принимает лечащий врач, сопоставив пользу от лечения с риском для развития малыша.
2. Наблюдались случаи развития воспалительных процессов связочного аппарата (ахиллово сухожилие), которые сопровождалось разрывом связок при повышенной физической активности пациента.
3. Зафиксированы случаи аритмии желудочков сердечной мышцы.
4. Фотодерматит.

Названия препаратов хинолонов второго поколения содержат производные от их основных действующих веществ. Это ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин.

Третье поколение хинолонов

Отличительной особенностью хинолонов третьего поколения является повышенное антимикробное действие против таких представителей патогенной микрофлоры, как пневмококки, микоплазмы и хламидии.

При оральном применении вещество полностью всасывается желудочно-кишечным трактом и проникает в кровеносную систему. Максимальная концентрация его наблюдается спустя час после принятия, а действует он на протяжении шести-восьми часов.

Лекарства этого класса с успехом применяют при инфекционных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, включая как их острые проявления, так и обострения хронических форм заболеваний.

Также назначают данные препараты для борьбы с воспалительными процессами инфекционного характера, поразившими органы мочеполовой системы пациента. Высокую эффективность отмечают дерматологи, назначающие эти средства при инфекционных поражениях кожных покровов и мягких тканей тела.
Используются фторхинолоны третьего поколения для борьбы с вирусом сибирской язвы, в том числе для профилактики ее появления.

Четвертый класс хинолонов

Фторхинолоны 4 поколения значительно превосходят препараты предыдущих классов, поскольку способны справляться даже с анаэробными инфекциями.

ВАЖНО!!! При лечении бактериальных недугов, спровоцированных ростом грамотрицательных патогенных микроорганизмов или синегнойной палочкой, предпочтение лучше отдать средствам второго поколения фторхинолонов. При всасывании через пищеварительную систему теряется около 10% объема полезного вещества, поэтому при острых формах болезней рекомендуется внутривенное введение лекарств.

Показания к применению фтрохинолонов последнего поколения аналогичны назначениям третьего класса средств, исключение составляет лечение и профилактика сибирской язвы.

Принцип действия фторхинолонов

Проникая в кровь, хинолоны начинают синтезировать специальные вещества – ферменты, которые проникают в структуру ДНК вируса или бактерии, разрушают ее, приводя представителя патогенной микрофлоры к гибели.

Это их главное отличие от противомикробных средств, препятствующих дальнейшему росту и размножению вирусов. Также фторхинолоны воздействуют на мембраны вредоносных клеток, нарушая их стабильность, замедляют процессы их жизнедеятельности. Таким образом, патогенная клетка полностью разрушается, а не замирает в ожидании благоприятных условий для последующей активизации.

Если сравнивать хинолоны и фторхинолоны, то все препараты, начиная со второго поколения, обладают более широким спектром действия. Это позволило фторхинолонам принять вид не только таблеток или инъекций, но и средств, предназначенных для местного лечения – капель, применяемых для лечения офтальмологических и отоларингологических заболеваний.

Фармакокинетика лекарственных средств

Большинство фармацевтических продуктов, предназначенных для орального применения, отлично всасываются слизистыми желудочно-кишечного тракта (объем всасывания достигает 90 – 100%).

Уже спустя один час клинические анализы крови показывают наличие максимальной концентрации действующего вещества. Так как фторхинолоны практически не связываются с белками кровеносного русла, они легко проникают в ткани и внутренние органы, включая печень, почки, предстательную железу. Четко направляясь к месту поражения, они максимально концентрируются в пораженном органе, справляясь даже с внутриклеточными микроорганизмами, чувствительность которых к большинству антибиотиков снижена.

Если препарат принять после еды, то его всасывание будет несколько замедленно, но он полностью проникнет в кровь, хотя и с небольшим опозданием. Высокая биодоступность фторхинолонов позволяет им легко преодолевать даже плацентарный барьер, поэтому лечение ими запрещено во время вынашивания ребенка, а также при его кормлении (они способны накапливаться в грудном молоке).

За вывод активных веществ из организма отвечает мочевыделительная система: хинолоны покидают тело вместе с мочой практически неизмененными. Если работа почек нарушена или замедлена, то хинолоны будут с трудом выводиться из организма, что приведет к их повышенной концентрации. А вот фторхинолоны легко покинут внутренние органы, независимо от качества работы человеческих «фильтров».

Чем опасны фторхинолоны?

Прием лекарственных средств, содержащих хинолоны и фторхинолоны, нередко сопровождается нежелательными реакциями организма. С появлением лекарств второго и последующих поколений, количество побочных эффектов, а также частоту их появления, удалось значительно уменьшить. Но пациент, которому назначаются данные лекарства, должен быть готов к появлению следующих расстройств.

К более редко встречающимся побочным реакциям от принятия фторхинолонов относятся:

• Нарушения работы опорно-двигательного аппарата. Это развитие таких патологий, как поражение суставных соединений, разрыв сухожилий, замедление формирования отдельных видов тканей, боли в мышцах, дистрофия тканей сухожилий.
• Патологии почек: мочекаменная болезнь, воспалительные процессы в почках.
• Нарушения работы сердечно-сосудистой системы: образование тромбов в венозных сосудах нижних конечностей, нарушения сердечного ритма.
• Появление «молочницы». Кандидоз может возникнуть как на слизистой оболочки влагалища у женщины, так и в ротовой или носовой полости представителей обоих полов.

К противопоказаниям для назначения всех видов фторхинолонов относятся:

• тяжелый церебральный атеросклероз;
• наличие индивидуальной непереносимости данной группы синтетических веществ;
• беременность и лактация у женщин.

Заключение

Хотя данная группа антибактериальных препаратов была синтезирована более чем полвека назад, а развитие фармацевтической промышленности идет семимильными шагами, фторхинолоны прочно занимают лидирующие позиции среди антимикробных средств, оставляя позади большинство антибиотиков.

С этими веществами постоянно разрабатываются новые виды препаратов, позволяющие лечить пациентов, страдающих тяжелыми бактериальными недугами, победить которые еще недавно было невозможно.

Журналист-практик, рецепты проверяет на себе.
Знает все про мужчин и народную медицину.

Фторхинолоны — большая группа антимикробных средств класса хинолонов, ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой степенью проникновения в ткани и клетки, включая клетки макроорганизма и бактериальные клетки.

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae ) и невысокую биодоступность, применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций.

Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Некоторые свойства фторхинолонов позволяют им прочно занимать ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств. К свойствам данного характера относятся:

Уникальный механизм действия среди антимикробных средств — ингибирование фермента бактериальной клетки — ДНК-гиразы;

Высокая степень бактерицидной активности;

Широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицательные и грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты активны также в отношении анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы;

Хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие;

Длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет их редкое дозирование — 1-2 раза/сут;

Доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая эффективность при лечении внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящей системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальной, гинекологической, печени и желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, глаз, центральной нервной системы, заболеваний, передающихся половым путем);

Возможность применения в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;

Хорошая переносимость препаратов и небольшая частота побочных эффектов.

Антибактериальная активность

Фторхинолоны — препараты широкого спектра действия с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий, а также хламидий и микоплазм.

Наиболее выраженной активностью фторхинолоны обладают в отношении грамотрицательных бактерий, главным образом семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter spp.), в отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами III-IV поколений (МПК 90 обычно менее 1 мг/л). Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N. gonorrhoeae и N. meningitidis (МПК 90 менее 0,1 мг/л), менее чувствительны Acinetobacter spp . Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C. jejuni, M. catarrhalis, Legionella spp.), H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы ). P. aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен ципрофлоксацин . В отношении грамотрицательных бактерий наибольшей активностью обладают ципрофлоксацин и офлоксацин .

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки и пневмококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки .

В последние годы синтезированы новые препараты группы фторхинолонов, проявляющие более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков, что позволило их выделить в отдельную подгруппу и характеризовать как препараты 2-го поколения или новые фторхинолоны (табл. 1). Их часто характеризуют также как «респираторные» или «антипневмококковые», хотя эти определения не совсем точно отражают их особенности антимикробного спектра в области клинического применения.

Новые фторхинолоны обладают более высокой природной активностью в отношении Streptococcus pneumoniae по сравнению с ранними фторхинолонами, причем самой высокой активностью обладают гемифлоксацин (МПК 90 = 0,125 мг/л) и моксифлоксацин (0,25 мг/л), менее выраженной — левофлоксацин (1 мг/л). Отметим, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллиночувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка. В настоящее время устойчивость пневмококков к новым фторхинолонам минимальна (менее 1%), в то время как к ранним существенно выше. Новые фторхинолоны также превосходят ранние по активности в отношении других стрептококков, стафилококков, энтерококков. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, гемифлоксацин) проявляют также активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков.

Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем препараты 1-го поколения — умеренной, препараты 2-го поколения — высокой.

Анаэробные бактерии устойчивы или умеренно чувствительны к ранним фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (например, интраабдоминальная и гинекологическая инфекции) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Некоторые новые фторхинолоны (тровафлоксацин, моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp . и Bacteroides spp ., что позволяет их применять при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Области клинического применения фторхинолонов

Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций. В многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации как внебольничных, так и госпитальных .

Препараты 1-го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях (табл. 2). Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя — S. pneumoniae . Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P. aeruginosa , сравнимой с активностью наиболее активных в отношении этого микроорганизма препаратов — цефтазидима и меропенема. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, — рост частоты устойчивых штаммов P. aeruginosa в отделениях реанимации интенсивной терапии (ОРИТ) к фторхинолонам.

Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита.

Как было отмечено, ранние фторхинолоны не целесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S. aureus, P. aeruginosa ), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P. aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля при госпитальной пневмонии высокоэффективны офлоксацин и пефлоксацин. Следует отметить, что по природной активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae ранние фторхинолоны не уступают новым или даже их превосходят. В отношении P. aeruginosa самым активным фторхинолоном остается ципрофлоксацин, из новых фторхинолонов реальной антипсевдомонадной активностью обладает только левофлоксацин. Кроме того, устойчивость грамотрицательных бактерий к ранним и новым фторхинолонам обычно перекрестная, то есть в случае устойчивости к ципрофлоксацину с высокой вероятностью возбудитель также будет устойчив к левофлоксацину и моксифлоксацину. Вышесказанное объясняет тот факт, что новые фторхинолоны не имеют существенных преимуществ по сравнению с ранними при лечении госпитальных инфекций.

Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1-го ряда обычно указывались цефалоспорины II-III поколений в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. В связи с глобальным ростом устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae к цефалоспоринам III поколения в последние годы фторхинолоны в сочетании с метронидазолом все чаще рекомендуются в качестве средств 1-го ряда. Эффективность различных препаратов ранних фторхинолонов при интраабдоминальных инфекциях сравнима. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрация которого в желчи более высокая.

Фторхинолоны также рекомендуются больным с панкреонекрозом с целью профилактики инфицирования, хотя в сравнительных исследованиях была показана более высокая эффективность карбапенемов. Широко распространенное мнение о преимуществе пефлоксацина в терапии панкреонекроза вряд ли можно признать обоснованным, так как его концентрация в ткани и секрете поджелудочной железы не выше, чем концентрация, наблюдаемая при применении ципрофлоксацина или офлоксацина. Степень проникновения фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физико-химическими свойствами — липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы, а эти показатели лучше у ципрофлоксацина . Перспективными при интраабдоминальных инфекциях являются новые фторхинолоны — левофлоксацин и моксифлоксацин.

Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях центральной нервной системы (ЦНС) в связи с невысокой пенетрацией в спинномозговую жидкость (СМЖ), однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин или ципрофлоксацин.

Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг → внутрь 250 мг; в/в 200 мг → внутрь 500 мг; в/в 400 мг → внутрь 750 мг).

Препараты II поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций и прежде всего S. pneumoniae . В связи с этим левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гемифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей (табл. 3). Доказана высокая клиническая эффективность левофлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина также при респираторных инфекциях. В настоящее время новые фторхинолоны рекомендуются в качестве средств выбора при лечении внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита . В контролируемых исследованиях показано, что левофлоксацин и моксифлоксацин являются самыми эффективными режимами терапии тяжелой внебольничной пневмонии и в режиме монотерапии не уступают, а иногда даже превосходят комбинированные режимы (цефалоспорины III поколения + макролиды). Установлено, что гемифлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин при обострении хронического бронхита результативнее других режимов антибактериальной терапии по эрадикации H. influenzae и срокам безрецидивного периода .

Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами — хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гемифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающим также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки . Таким образом, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре — госпитальной пневмонии, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Прежде всего данный риск имеется при пероральном приеме фторхинолонов. Ряд препаратов (антациды, сукральфат, соли висмута, кальция, препараты железа) уменьшает биодоступность фторхинолонов, что может привести к снижению эффективности последних. Некоторые фторхинолоны вызывают повышение концентраций теофиллина в крови при их сочетанном назначении. Это характерно для эноксацина, ципрофлоксацина, в меньшей степени — пефлоксацина и грепафлоксацина. В то же время офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не изменяют фармакокинетику теофиллина.

Переносимость и безопасность фторхинолонов

В течение двух десятилетий клинического применения фторхинолоны считались относительно безопасными и хорошо переносимыми препаратами. Фторхинолоны, рекомендованные для медицинского применения, не проявляют канцерогенной, мутагенной и тератогенной активности. Имеются ограничения применения препаратов этой группы — беременным и кормящим женщинам, детям и подросткам в возрасте до 16-18 лет. Это связано с экспериментальными данными о повреждающем действии фторхинолонов в отношении хрящевой ткани неполовозрелых животных. Хотя эти данные не находят подтверждения в клинике (имеется контролируемый мировой опыт назначения фторхинолонов по жизненным показаниям у нескольких тысяч детей без каких-либо отрицательных последствий), данные ограничения сохраняются до настоящего времени. Это противопоказание оправдано, так как строго ограничивает широкое нерациональное использование фторхинолонов в педиатрии до получения надежных данных по их безопасности у этой категории пациентов.

В то же время следует особо отметить, что абсолютно безопасных лекарственных препаратов не существует. Несмотря на огромный опыт безопасного клинического применения фторхинолонов, случаи тяжелых токсических реакций, отмеченных в последние годы у некоторых препаратов этой группы, заставляют более тщательно подойти к изучению их безопасности, анализу нежелательных реакций и определению соотношения «польза/риск».

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении фторхинолонов являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, изменения вкуса), однако в большинстве случаев они носят умеренный характер и не требуют отмены лечения.

Реакции со стороны ЦНС характерны для всех препаратов этого класса, однако они наблюдаются не часто, проявляются, как правило, головной болью, головокружением, сонливостью, расстройством сна (эти симптомы обычно возникают в 1-й день лечения и исчезают сразу после отмены); судороги описаны значительно реже, возникают в основном на 3-4-й день лечения у больных, имеющих предрасполагающие факторы: эпилепсия в анамнезе, мозговая травма, гипоксия, пожилой возраст, сочетанное назначение с теофиллином или нестероидными противовоспалительными средствами. Все фторхинолоны с примерно одинаковой частотой вызывают реакции со стороны ЦНС (5-8%), минимальная нейротоксичность отмечена у офлоксацина и левофлоксацина.

Фторхинолоны вызывают под действием солнечных лучей или УФ-излучения фототоксические реакции. Это связано с фотодеградацией молекулы хинолона под влиянием УФ-лучей и с образованием свободных радикалов О 2 , повреждающих кожные структуры. Описаны случаи тяжелого фотодерматита. Важно, что фототоксические реакции могут развиваться не только на фоне приема фторхинолона, но и в течение нескольких дней после отмены препарата. Среди фторхинолонов наибольшую фототоксичность проявляют спарфлоксацин и ломефлоксацин (частота 10% и более). Практически не вызывают это осложнение левофлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин (< 0,5%). Во всех случаях применения фторхинолонов пациентов следует предупредить о риске инсоляции и стоит воздержаться от назначения физиотерапевтических процедур, связанных с УФ-воздействием.

Нежелательные явления со стороны печени отмечаются у 2-3% больных, получающих фторхинолоны. Наиболее часто они проявляются небольшим бессимптомным повышением сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы, прекращающимся после отмены препарата. В то же время возможны более серьезные реакции. В одной работе проведен анализ осложнений при применении ципрофлоксацина у 80 млн больных, и только у 144 пациентов выявили серьезные изменения печеночных ферментов, у небольшого числа пацентов развился гепатит, некроз печени или печеночная недостаточность. В двух случаях развилась холестатическая желтуха. При применении эноксацина, норфлоксацина и офлоксацина была отмечена гепатотоксичность. При изучении левофлоксацина, спарфлоксацина, грепафлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина изменения печеночных ферментов отмечались редко, были незначительными и быстро приходили к нормальным значениям после отмены препарата. Тяжелые гепатотоксические реакции на фоне тровафлоксацина упомянуты ранее.

Удлинение интервала QT на ЭКГ характерно для этого класса соединений, описано при применении практически всех фторхинолонов, однако клиническое значение этого феномена до конца не ясно, что было доказано при токсикологической доклинической оценке хинолонов на животных. В клинике удлинение QT отмечено на фоне спарфлоксацина, грепафлоксацина, левофлоксацина, в пределах 10 мс, что не имеет существенного клинического значения и не повышает риск опасных желудочковых нарушений ритма. Более того, ряд лекарственных препаратов, широко применяющихся в медицине (хинидин, амиодарон, соталол, цизаприд, терфенадин, астемизол, флуоксетин, макролиды), вызывает удлинение QT в гораздо большей степени. Закономерное сомнение вызывают сообщения о нескольких случаях фатальных аритмий, связанных с применением грепафлоксацина; они и стали предпосылками отзыва лекарства с рынка. При анализе применения ципрофлоксацина более чем у 250 млн человек отмечено, что возможно связанные с препаратом аритмии встречаются в одном случае на 1 млн пролеченных больных. Вместе с тем полностью игнорировать имеющиеся данные не этично. По всей видимости, следует с осторожностью подходить к назначению фторхинолонов больным с желудочковыми аритмиями в анамнезе или синдромом удлиненного QT-интервала, а также избегать сочетанного применения фторхинолонов с другими лекарствами, вызывающими удлинение QT. Однако нельзя рассматривать фторхинолоны как препараты, имеющие аритмогенные свойства, и тем более в этой связи ограничивать их назначение.

В заключение следует отметить, что фторхинолоны являются важнейшими препаратами в современной химиотерапии бактериальных инфекций, что подтверждено 20-летним опытом их клинического применения. Эти препараты с высокой эффективностью назначаются взрослым при лечении инфекций практически любой локализации. В то же время следует предостеречь врачей в отношении неоправданно широкого или необоснованного назначения фторхинолонов, особенно в амбулаторной практике. В последние годы наблюдается увеличение резистентности микроорганизмов к фторхинолонам. Отмечается повышение частоты выделения устойчивых к фторхинолонам штаммов P. aeruginosa, Staphylococcus spp ., а также снижение чувствительности у некоторых других микроорганизмов. Наш опыт свидетельствует, что в случае широкого и бесконтрольного применения фторхинолонов в стационаре может довольно быстро снижаться чувствительность к ним госпитальных штаммов микроорганизмов с закономерным снижением клинической эффективности препаратов. В этой связи важным является строгое обоснование назначения фторхинолонов в адекватной дозе в каждом конкретном случае.

1 Прекращено медицинское применение фторхинолонов, прошедших все фазы клинических исследований и внедренных в клинику: темафлоксацина (случаи гемолиза с острой почечной недостаточностью), тровафлоксацина (несколько случаев тяжелого поражения печени, некроза печени, потребовавшего трансплантации), грепафлоксацина (зарегистрированы случаи фатальных нарушений ритма сердца), гатифлоксацина (гипергликемия).

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию .

С. В. Яковлев , доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова , Москва

Ф торхинолоны - большая группа антимикробных средств класса хинолонов - ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой степенью проникновения в ткани и клетки, включая клетки макроорганизма и бактериальные клетки.

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae), невысокую биодоступность и применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальные энтероколиты, дизентерия).

Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Свойства фторхинолонов, позволившие им занять ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств :

• уникальный механизм действия среди антимикробных средств - ингибирование фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы;
• высокая степень бактерицидной активности;
• широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицательные и грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты активны также в отношении анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы;
• хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие;
• длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет их редкое дозирование - один или два раза в сутки;
• доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая эффективность при лечении внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящей системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальной, гинекологической, печени и желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, глаз, центральной нервной системы, заболеваний, передающихся половым путем);
• возможность применения в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;
• хорошая переносимость препаратов и небольшая частота побочных эффектов.

Антибактериальная активность

Фторхинолоны - препараты широкого спектра действия с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий, а также хламидий и микоплазм.

Наиболее выраженной активностью фторхинолоны обладают в отношении грамотрицательных бактерий, главным образом Enterobacteriaceae , в отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами III-IV поколений. Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N.gonorrhoeae и N.meningitidis , менее чувствительны Acinetobacter spp. Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C.jejuni, M.catarrhalis, Legionella spp. ), в том числе H.influenzae, включая штаммы, продуцирующие b -лактамазы . P.aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен ципрофлоксацин. В отношении грамотрицательных бактерий наибольшей активностью обладают ципрофлоксацин и офлоксацин .

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки . В последние годы синтезированы новые препараты группы фторхинолонов, проявляющие более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков, что позволило выделить их в отдельную подгруппу и характеризовать как препараты 2-го поколения, в отличие от препаратов 1-го поколения (табл. 1). Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, гареноксацин) проявляют также активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков.

Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин активны в отношении различных микобактерий. Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем препараты 1-го поколения - умеренной, препараты 2-го поколения - высокой.

Анаэробные бактерии устойчивы или умеренно чувствительны к фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (например, интраабдоминальная и гинекологическая инфекция) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Следует отметить, что некоторые новые фторхинолоны (гатифлоксацин, моксифлоксацин) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp. , что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Области клинического применения фторхинолонов

Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций. В многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации (как внебольничных, так и госпитальных) .

Препараты 1-го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях (табл. 2). Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя - S.pneumoniae . Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P.aeruginosa , сравнимой с активностью наиболее активных в отношении этого микроорганизма препаратов - цефтазидима и меропенема. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, роста частоты устойчивых штаммов P.aeruginosa в ОРИТ к фторхинолонам.

Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита.

Как было отмечено, ранние фторхинолоны нецелесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa ), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с ИВЛ, предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P.aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля высокоэффективны при госпитальной пневмонии офлоксацин и пефлоксацин.

Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1-го ряда обычно указывались цефалоспорины II-III поколения, в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. В связи с глобальным ростом устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae к цефалоспоринам III поколения, в последние годы фторхинолоны в сочетании с метронидазолом все чаще рекомендуются в качестве средств 1-го ряда. Эффективность различных препаратов ранних фторхинолонов при интраабдоминальных инфекциях сравнима. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрации которого в желчи высокие.

Фторхинолоны также рекомендуются у больных с панкреонекрозом для профилактики инфицирования. Степень пенетрации фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физико-химическими свойствами - липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы . Перспективными фторхинолонами при интраабдоминальных инфекциях являются новые препараты - левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин.

Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях ЦНС в связи с невысокой пенетрацией в СМЖ, однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин.

Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина, дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг ==> внутрь 250 мг; в/в 200 мг ==> внутрь 500 мг).

Препараты 2-го поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций, и прежде всего S.pneumoniae . В связи с этим препараты левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей (табл. 3). Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами - хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гатифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающем также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки . Учитывая это, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре - внебольничной пневмонии тяжелого течения, пневмонии, связанной с ИВЛ, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Прежде всего данный риск имеется при пероральном приеме фторхинолонов. Ряд препаратов (антациды, соли висмута, кальция, препараты железа) уменьшают биодоступность фторхинолонов, что может привести к снижению эффективности последних. Некоторые фторхинолоны вызывают повышение концентраций теофиллина в крови при их сочетанном назначении. Это характерно для эноксацина, ципрофлоксацина, в меньшей степени - пефлоксацина и грепафлоксацина; в то же время офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не изменяют фармакокинетику теофиллина.

В заключение следует отметить, что фторхинолоны являются важнейшими препаратами в современной химиотерапии бактериальных инфекций, что подтверждено 20-летним опытом их клинического применения. Эти препараты с высокой эффективностью применяются у взрослых при лечении инфекций практически любой локализации. В то же время следует предостеречь врачей в отношении неоправданно широкого или необоснованного назначения фторхинолонов, особенно в амбулаторной практике. В последние годы наблюдается увеличение резистентности микроорганизмов к фторхинолонам. Отмечается повышение частоты выделения устойчивых к фторхинолонам штаммов P.aeruginosa, Staphylococcus spp., S.pneumoniae , а также снижение чувствительности у некоторых других микроорганизмов. Наш опыт свидетельствует, что в случае широкого и бесконтрольного применения фторхинолонов в стационаре может довольно быстро снижаться чувствительность к ним госпитальных штаммов микроорганизмов с закономерным снижением клинической эффективности препаратов. В этой связи важным является строгое обоснование назначения фторхинолонов в адекватной дозе в каждом конкретном случае.

Литература:

1. The quinolones. Edited by V.T.Andriole. Second Edition. Academic Press, London, 1998. - 441 p.

2. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995. - 220 с.

3. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клиническая фармакология фторхинолонов. Клиническая фармакология и терапия 1994; 3 (2): 53-58.

4. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.: ЛОГАТА, 1998. - 352 с.

5. Neuman M. Clinical pharmacokinetics of the newer antibacterial 4-quinolones. Clin Pharmacokin 1988; 14: 96-121.

6. Wagstaff AJ, Balfour JH. Grepafloxacin. Drugs 1997; 53: 817-824.

7. Grossman R.F. The role of fluoroquinolones in respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1997; 40 (Suppl.A): 59-62.

8. Dalhoff A. In vitro activities of quinolones. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 123-137.

9. Wise R. A review of the clinical pharmacology of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, and its potential relation to therapeutic efficacy. Clin Drug Invest 1999; 17 (5): 365-387.

10. Haria M., Lamb H.M. Trovafloxacin. Drugs 1997; 54: 435-445.